Auswirkungen von intravenösem (IV) Citalopramhydrochlorid während der transkraniellen Magnetstimulation bei Major Depression (MDD)

Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine zunehmend verbreitete Behandlung für schwere depressive Störungen (MDD). rTMS, das auf den dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC), das häufigste Behandlungsziel, angewendet wird, scheint die neuronale Erregbarkeit in dieser Region zu verändern. rTMS verändert auch die Funktion der mit DLPFC verbundenen Gehirnschaltkreise. Diese Anwendung schlägt einen innovativen Ansatz zur Aufklärung des diesen Schaltkreisänderungen zugrunde liegenden Wirkmechanismus (MOA) vor, wobei MDD als wichtiges Translationsmodell verwendet wird.

Eine Form von rTMS, die Theta-Burst-Stimulation (TBS), hat besonders starke Auswirkungen auf die kortikale Erregbarkeit: Intermittierendes Pulsieren über dem linken DLPFC (iTBS) erhöht die Erregbarkeit, während kontinuierliches Pulsieren über dem rechten DLPFC (cTBS) die Erregbarkeit verringert. Auf DLPFC angewendetes TBS verändert die funktionelle Konnektivität mit dem anterioren cingulären, medialen Frontal- und orbitofrontalen Kortex (ACC, MFC und OFC); Der MOA, der diesen Konnektivitätsänderungen zugrunde liegt, ist jedoch unvollständig verstanden. Für einen größeren Zuschussantrag werden Pilotdaten erhoben, die die Hypothese testen, dass Veränderungen der lokalen Erregbarkeit den Veränderungen der funktionellen Konnektivität und der therapeutischen Wirksamkeit von TBS bei MDD zugrunde liegen.

Die TBS-Modulation der kortikalen Erregbarkeit kann wiederum durch das serotonerge (5HT) Neurotransmittersystem moduliert werden, das auch ein Hauptziel klassischer Antidepressiva ist. Die Forscher werden den 5HT-Transporthemmer Citalopram (CIT) verwenden, ein weit verbreitetes klinisches Antidepressivum, um die serotonerge Modulation der funktionellen Konnektivität und neurophysiologische Messungen der Erregbarkeit zu untersuchen.

In den meisten Teilen Kontinentaleuropas ist intravenöses Citalopramhydrochlorid seit mehr als 30 Jahren für Patienten mit behandlungsrefraktären schweren Depressionen und Angststörungen verschreibungspflichtig. In den USA wird es häufig als Prüfpräparat zur Untersuchung der menschlichen Neurochemie und in klinischen Studien zu depressiven Störungen eingesetzt. Ein IND für die University of Pittsburgh nutzt diese Verbindung seit mehr als 10 Jahren sicher als Forschungsinstrument (Smith et al., 2009).

In dieser Doppelblindstudie werden 30 Probanden rekrutiert, bei denen eine schwere depressive Störung (MDD) diagnostiziert wurde. Die Probanden werden randomisiert einer akuten (Einzeldosis) Citalopram (CIT) 40 mg iv-Behandlung oder einem Placebo zugeteilt, ausgeglichen und mit einer von zwei Formen der unverblindeten transkraniellen Magnetstimulation kombiniert, d. h. entweder intermittierende Theta-Burst-Stimulation oder kontinuierliche Theta-Burst-Stimulation. Die Beurteilungen für diese Studie umfassen Gehirnscans, qEEG-Aufzeichnungen sowie kognitive und Stimmungsskalen. Über einen Zeitraum von etwa zwei Wochen werden eine Citalopram/Placebo-Infusion und 10 TBS-Behandlungen verabreicht.

Dreißig Probanden im Alter von 21 bis 55 Jahren mit einer DSM-V-Diagnose von MDD werden in eine zweiwöchige Behandlungsstudie aufgenommen. Nach einer grundlegenden diagnostischen Beurteilung werden alle Probanden vor der Behandlung einer Beurteilung der funktionellen Konnektivität des Gehirns (qEEG und fMRT) und der strukturellen Konnektivität (DTI) unterzogen. Anschließend werden sie im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit einer intravenösen Dosis CIT oder Placebo (PBO) zugeteilt, gefolgt von einer 1:1-randomisierten Zuordnung zu zwei Wochen (10 Sitzungen) Behandlung mit entweder iTBS nach links oder cTBS nach rechts DLPFC (vier). Behandlungsbedingungen). Das Ende der zweiten Woche wird den primären Endpunkt darstellen.

Während der ersten CIT-TBS-Behandlungssitzung wird ein hochdichtes qEEG mit TMS-kompatiblem qEEG aufgezeichnet. Diese Aufzeichnungen werden verwendet, um Veränderungen der Erregbarkeit bei CIT/PBO- und iTBS/cTBS-Behandlung (d. h. TMS-evozierte lokale mittlere Feldleistung oder LMFP) zu bewerten. Die Forscher werden feststellen, ob Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit bei DLPFC durch 5HT-Neurotransmission moduliert werden.

Als nächstes werden Veränderungen der Neuroplastizität in limbischen Schaltkreisen, an denen DLPFC beteiligt ist, untersucht, vom Ausgangswert vor der Behandlung bis nach der ersten Behandlung und vom Ausgangswert bis zum primären Endpunkt, wobei funktionelle Konnektivitätsmessungen zum Einsatz kommen. qEEG wird verwendet, um Änderungen in der Signalsynchronisation und dem Informationsfluss (d. h. verzögerte Kohärenz, Granger-Kausalität) sowie den Standort und die Ausbreitung aktueller Quellen (LORETA-Quellenlokalisierung) zu messen. fMRT wird verwendet, um die Funktion des Ruhezustandsnetzwerks zu untersuchen (BOLD-Signal). Die Forscher werden testen, ob die bei der ersten Behandlung gemessenen Veränderungen der Erregbarkeit mit Veränderungen der Konnektivität bei der ersten Behandlung sowie im gesamten Behandlungsverlauf korrelieren. Eine Korrelation legt nahe, dass Erregbarkeit einen metaplastischen Effekt auf die funktionelle Konnektivität in limbischen Schaltkreisen haben könnte, an denen DLPFC beteiligt ist.

Schließlich werden die Forscher die Symptomveränderung am primären Endpunkt untersuchen und feststellen, ob Erregbarkeits- und Konnektivitätsänderungen mit einer Symptomverbesserung korrelieren. Eine integrierte Untersuchung von Veränderungen der Erregbarkeit, der unmittelbaren und längerfristigen Konnektivität und der Symptomverbesserung wird die MOA von TBS aufklären und könnte zu Strategien zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse führen.

Klinische Diagnose und Beurteilung. Dreißig Probanden mit einer DSM-V-Diagnose von MDD, die mithilfe des Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI, Version 7.0) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations) ermittelt wurde, werden eingeschrieben, wobei alle Probanden depressive Symptome aufweisen von mindestens mittlerem Schweregrad, wie durch eine 17-Punkte-Hamilton-Depressionsbewertungsskala [Ham-D17] angezeigt, mit einem Wert > 17 (23 unten) werden eingeschrieben. Die Probanden werden einer klinischen Beurteilung mit ähnlichen Methoden unterzogen wie in unseren früheren Behandlungsstudien mit TMS (Leuchter et al., 2015). Die Probanden müssen mit mindestens zwei vorherigen Antidepressiva keine Remission erreicht haben (Sackeim et al., 1990; Vasavada et al., 2016) und müssen mindestens zehn Tage zuvor keine Medikamente eingenommen haben, von denen bekannt ist, dass sie die Gehirnfunktion signifikant beeinträchtigen Einschreibung (außer Fluoxetin, das eine fünfwöchige Auswaschphase erfordert) (Vasavada et al., 2016). Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie die DSM-V-Kriterien für eine andere aktuelle primäre Achse-I-Stimmung, Angst oder psychotische Störung, Depression als Folge einer allgemeinen Erkrankung oder eine substanzbedingte Krankheit erfüllen. Probanden werden außerdem ausgeschlossen, wenn sie aktuelle Selbstmordabsichten oder -pläne haben, in den letzten sechs Monaten Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit hatten (außer Nikotin und Koffein), bipolare Störung oder psychotische Störung (lebenslang), Essstörung (aktuell oder in der Vergangenheit). Jahr), Zwangsstörung (lebenslang), posttraumatische Belastungsstörung (PTBS, aktuell oder innerhalb des vergangenen Jahres), medizinische oder neurologische Erkrankung, die die Durchführung von Studieninterventionen kontraindizieren oder die Interpretation von Studienergebnissen erschweren würde, oder ein implantiertes medizinisches Gerät haben oder Metall in ihrem Körper, die eine MRT- oder TMS-Behandlung kontraindizieren würden (Leuchter et al., 2015). Probanden werden auch ausgeschlossen, wenn sie in der Vergangenheit intravenös Citalopram eingenommen haben. Frauen, die derzeit schwanger sind, keine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anwenden oder stillen, werden ausgeschlossen. Es wird ein Urin-Drogenscreening durchgeführt und Probanden mit einem positiven Screening auf illegale Substanzen werden ausgeschlossen.

Stimmungssymptome werden nach der ersten, zweiten und zehnten Behandlungssitzung anhand des Clinician Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) and Improvement (CGI-I) (Cohen et al., 2014) untersucht und die Probanden bewertet Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (IDS-SR) (Connolly et al., 2012), mit Symptomen von Suizidgedanken, bewertet anhand der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (Cornwell et al., 2012). Zu den Beurteilungen zum Zeitpunkt des Eintritts und Austritts aus der Studie gehören Symptombewertungen mit dem Ham-D17 sowie Lebensqualitäts- und Funktionsstatusbewertungen mit dem Quality of Life Inventory (QOLI) (Dandash et al., 2015). Das Ansprechen auf die Behandlung am primären Endpunkt ist definiert als eine Verbesserung des Ham-D17 um 50 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und eine Remission als ein endgültiger Ham-D17-Score < 7.

Behandlungsverfahren Citalopram (CIT) und Placebo (PBO)-Infusion. CIT und Kochsalzlösung PBO werden nach etablierten klinischen Verfahren intravenös verabreicht. Eine Einzeldosis von 40 mg Citalopram in 60 ml normaler Kochsalzlösung oder Kochsalzlösung PBO wird unter doppelblinden Bedingungen über einen Zeitraum von 40 Minuten intravenös per Pumpe verabreicht. Am Ende der Infusion wird Blut entnommen, um eine Plasmaprobe für die CIT-Werte zu erhalten. Die Probanden fasten nach Mitternacht oder mindestens 8 Stunden vor der Infusion. Die Überwachung der Vitalfunktionen umfasst die Aufzeichnung von Blutdruck, Pulsoximetrie und Atemfrequenz alle 3 Minuten sowie einen kontinuierlichen Herzrhythmusstreifen. Eine Veränderung der Herzfrequenz oder des Blutdrucks um mehr als 25 % gegenüber dem Ausgangswert oder ein absoluter Anstieg der Herzfrequenz über 120 Schläge pro Minute oder ein systolischer Blutdruck ≥ 180 mm Hg oder ein diastolischer Blutdruck ≥ 105 mm Hg, der länger als 2 Minuten anhält, führt zu einer Störung sofortiger Abbruch der Doppelblindinfusion und Beurteilung einer Intervention. In ähnlicher Weise wird ein Abfall der O2-Sättigung mittels Pulsoximetrie auf weniger als 92 % eine Beurteilung des Probanden veranlassen und die Verwendung von Nasenkanülen-O2 mit 2 Litern/Minute oder der Geschwindigkeit einleiten, die erforderlich ist, um die O2-Sättigung auf den Ausgangswert bei Raumluft oder auf mehr als 95 % zurückzuführen. Ein Prüfarzt wird die CIT- oder PBO-Infusion verabreichen, eine Beurteilung des Probanden durchführen und das Pflegepersonal anweisen. Während der Doppelblindinfusion erfolgt auch eine Überwachung des Geisteszustands, um etwaige unerwünschte Verhaltens- oder psychologische Auswirkungen festzustellen. Die Probanden werden angewiesen, bis zu 24 Stunden nach der Infusion kein Auto zu fahren und müssen für den Eingriff zur und von der UCLA gefahren werden.

Transkranielle Theta-Burst-Magnetstimulation (TBS). Die Stimulation wird mit einem zweiphasigen Magstim Rapid2-Stimulator mit einer Achterspule (14 cm Breite) und einer Spitzenfeldstärke von 2 T durchgeführt. Die Stimulationsprozentsätze werden als Anteil der maximalen Stimulatorleistung (MSO) dieser einzelnen Einheit ausgedrückt. Dieses Gerät kann Theta-Burst-Stimulationsmuster mit Intensitäten von 45 % MSO oder weniger erzeugen, was deutlich im Bereich der individuellen motorischen Schwelle (MT) der meisten Teilnehmer liegt. Um MT zu bestimmen, wird die Spule mediolateral über den Bereich des linken motorischen Kortex gehalten, wobei der Griff nach hinten und 45° von der sagittalen Mittellinie zeigt. Diese Technik induziert einen Strom ungefähr senkrecht zum zentralen Sulcus. Der rechte erste dorsale Interosseusmuskel (FDI) wird mit Oberflächenelektromyographie (5000 Hz) überwacht. TMS-Impulse werden in einem Raster mit überschwelliger Intensität abgegeben, um den Ort zu identifizieren, der das größte und beständigste vom FDI aufgezeichnete motorisch evozierte Potenzial (MEP) erzeugt. Die Intensitäten an diesem Hotspot werden dann mit jeder Stimulation um 1 % gesenkt. Die Stimulation mit der niedrigsten Intensität, die bei mindestens 5 von 10 Versuchen unter Bedingungen einer sanften Aktivierung des FDI MEP-Amplituden von Spitze zu Spitze von >100 μV erzeugt, wird als aktive motorische Schwelle (AMT) definiert. Die TBS-Intensität wird dann auf 120 % AMT eingestellt.

TBS besteht aus drei TMS-Impulsen mit 50 Hz, wobei dieses Triplett mit einer Frequenz von 5 Hz (alle 200 ms) wiederholt wird (Huang et al., 2005). 1800 cTBS-Impulse werden an den rechten DLPFC und eine gleiche Anzahl an den linken DLPFC abgegeben, wobei dem iTBS-Paradigma einer 2-s-Reihe von Wiederholungen alle 10 s gefolgt wird. Es wurde gezeigt, dass diese Anzahl von Impulsen nach zweiwöchiger Behandlung eine antidepressive Wirksamkeit aufweist (Li et al., 2014). Der linke und rechte DLPFC werden mithilfe der EEG-Elektrodenpositionen F3 bzw. F4 gezielt angesteuert. Diese Methode zur Magnetplatzierung steht in engem Zusammenhang mit der Platzierung des Magneten über radiologisch definierten Broadmann-Bereichen (BAs) in DLPFC (d. h. BA46) (Ahdab et al., 2010; Fitzgerald et al., 2009). Dieser in der klinischen Praxis weit verbreitete Ansatz wird es uns ermöglichen, die Ergebnisse dieses Projekts problemlos auf die klinische Anwendung zu übertragen. Die Forscher erkennen an, dass diese probabilistische Methode zur Definition von DLPFC zu einer gewissen Variabilität der Magnetplatzierung im Verhältnis zur zugrunde liegenden Neuroanatomie führen kann. Angesichts der interindividuellen Variabilität der Sulkal- und Gyralanatomie ist es jedoch möglicherweise nicht möglich, bei allen Probanden zuverlässig einen bestimmten BA zu identifizieren, und es gibt keine „Goldstandard“-Methode zur Standardisierung der neuroanatomischen Ausrichtung über Probanden hinweg. Den Forschern stehen digitalisierte Oberflächenelektrodenstandorte aller Probanden zur Verfügung, und diese Standorte werden mit den strukturellen MRT-Bildern fusioniert, die von jedem Probanden zu Studienbeginn und nach der 10. iTBS-Behandlung erhalten wurden. Dies wird es uns ermöglichen, neuroanatomische Spulenplatzierungsdaten als Post-hoc-Kovariate in Datenanalysen zu nutzen (siehe MRT-EEG-Bildintegration unten).

Neurophysiologische Aufzeichnungen und Analysen. EEG-Aufzeichnung. Die Daten werden mit dem TMS-kompatiblen EEG-System „eego mylab“ mit einer Abtastrate von 1000 Hz (Advanced Neuro Technology [ANT]; Enschede, Niederlande) aufgezeichnet. Die Elektroden werden mit dem 64-Elektroden-System „WaveGuard“ mit gesinterten Ag/AgCl-Elektroden angebracht, die in einer elastischen Kappe montiert und gemäß dem erweiterten 10-20-System positioniert sind. Das Material und die Form der Elektroden verhindern Stromschleifen und sind auf minimale Gleichstromverschiebungen und optimale Stabilität des eingehenden Signals während der TMS ausgelegt. Die Kappe nutzt eine aktive Abschirmung jedes Kabels, um elektrisches Rauschen zu begrenzen. Die Daten werden mithilfe von Vollband-EEG-Gleichstromverstärkern aufgezeichnet, die innerhalb von 10 ms nach dem Ende des TMS-Impulses auf den physiologischen Grundsignalpegel zurückkehren. Während der Datenerfassung werden keine Filter angewendet und die Aufzeichnung erfolgt unter Verwendung einer gemeinsamen Durchschnittsreferenz mit einer Impedanz unter 5 kΩ. Das EOG wird aufgezeichnet, indem zwei Elektroden oberhalb und unterhalb des linken Auges platziert werden. Das EEG wird offline in BrainVisionAnalyzer2 (BVA2) (BrainProducts GmbH; Gilching, Deutschland) mit einem digitalen Bandpassfilter (Butterworth-Nullphasenverschiebung, 0,5–70 Hz, 12 dB/Okt.; plus 60-Hz-Notch) verarbeitet Segmentierung in 2-s-Epochen (100-ms-Vor-Stimulus-Zeitraum), Trendbeseitigung und Basislinienkorrektur. Die Daten werden zunächst mithilfe der zuvor beschriebenen halbautomatischen Methoden zur Artefaktunterdrückung verarbeitet, einschließlich eines Spannungsgradienten von Spitze zu Spitze von ±100 μV oder einer anhaltend niedrigen Aktivität (Leuchter et al., 2012), gefolgt von einer visuellen Inspektion durch zwei unabhängige Techniker, um Daten zu eliminieren durch Muskel-, Kopf- oder Augenbewegungsartefakte kontaminiert. Adaptive Mixture ICA (AMICA) wird auch verwendet, um nicht-hirneigene Prozesse wie Augenzwinkern und Sakkaden, Kopfhautmuskeln, elektrokardiographische Artefakte und Leitungsrauschen herauszutrennen, wodurch das Signal-Rausch-Verhältnis (Artefakt) erhöht und die Zuverlässigkeit der Hochfrequenz erhöht wird (Beta- und Gamma-)Frequenzanalysen sowie die Lokalisierung von Hirnquellen (Bigdely-Shamlo et al., 2013; Delorme et al., 2011).

Erregbarkeitsmessungen. Die Erregbarkeit wird mit den Methoden Local Mean Field Power (LMFP) und Global Mean Field Power (GMFP) gemessen. Die Oszillationsspannungsamplitude ist die Hauptmessung, die die kortikale Erregbarkeit direkt widerspiegelt, und daher werden Änderungen der EEG-Feldleistung als Hauptindikator für Änderungen der Erregbarkeit verwendet. LMFP kann als Maß für die Erregbarkeit am Ort der TMS-Stimulation in jeder Region des Kortex verwendet werden; GMFP ist ein Maß für die globale Erregbarkeit, das zur Untersuchung einer Reihe nicht-invasiver Neuromodulationsbehandlungen verwendet wurde (Casarotto et al., 2013; Chung et al., 2015; Huber et al., 2008; Pellicciari et al., 2013; Romero Lauro et al., 2014). Nach der Verabreichung eines lokalen Reizes kann eine fokale Veränderung der Erregbarkeit eine globale Veränderung hervorrufen; Infolgedessen kann GMFP verwendet werden, um LMFP zu interpretieren und zu bestimmen, ob eine lokale Änderung der Erregbarkeit im Fokus bleibt oder Teil einer globalen Änderung der Erregbarkeit wird. Für die Erregbarkeitsbestimmungen werden einzelne TMS-Impulse 10 Minuten vor und nach den Behandlungssitzungen an die linke oder rechte DLPFC (F3- oder F4-Elektrodenposition, die mit der Behandlungsstelle übereinstimmt) abgegeben. Angesichts der Anzahl der im Protokoll abgegebenen TBS-Impulse kann davon ausgegangen werden, dass die Veränderungen der Erregbarkeit nach der TBS-Behandlung mindestens eine Stunde lang stabil bleiben (Huang et al., 2005). Die Impulse werden mit einer Frequenz von 0,25 Hz verabreicht, so dass sie ausreichend selten sind, um die Erregbarkeit nicht zu beeinträchtigen. Während der Bestimmung der Erregbarkeit tragen die Probanden Ohrstöpsel und es wird ein Maskierungsgeräusch abgespielt, um das TMS-„Klicken“ in zeitlich variierenden Frequenzkomponenten zu reproduzieren und so akustisch evozierte Potenziale zu unterdrücken. TEPs werden berechnet, indem gültige artefaktfreie Einzelversuche gemittelt, zwischen 2 und 40 Hz gefiltert und eine Basislinienkorrektur vor und nach dem TMS-Puls durchgeführt wird. LMFP wird aus den gemittelten Amplituden der TEPs von F3 oder F4 und ihren jeweiligen vier umgebenden Elektroden berechnet, während GMFP aus allen 64 Elektroden berechnet wird. GMFP und LMFP werden in 30-ms-Zeitfenstern nach dem TMS-Impuls berechnet, die vom Ende des Impulses bis 400 ms reichen (d. h. 0–30 ms, 30–60 ms, 60–90 ms usw.), sodass frühe und spätere Veränderungen der Erregbarkeit können erkannt werden. Frühe Zeitpunkte (< 90 ms) werden zur Beurteilung des LMFP verwendet, und spätere Zeitpunkte werden zur Beurteilung des GMFP und zur Ausbreitung der veränderten Erregbarkeit auf andere kortikale Regionen verwendet.

Regionale Messungen der neurophysiologischen Aktivität. Die Stromquellendichte (CSD) in Strukturen der grauen Substanz wird mit der eLORETA-Methode (exakte Low Resolution Brain Electromagnetic TomogrAphy) berechnet (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm). (Lehmann et al., 2014). eLORETA berechnet die lokale neurophysiologische Aktivität (Current Source Density, CSD) als linear gewichtete Summe der elektrischen Potenziale der Kopfhaut. CSD-Messungen mit eLORETA wurden als kortikale Quellen neurophysiologischer Aktivität validiert und beseitigen die Mehrdeutigkeit der Quellenlokalisierung und die Referenzabhängigkeit, die EEG-Messungen auf der Kopfhaut innewohnen (Lehmann et al., 2014; Pascual-Marqui et al., 2011). ). Die Methode identifiziert die möglichst gleichmäßige Verteilung von Quellen in einem dreischaligen Kugelkopfmodell, bestehend aus CSD an jedem der 6239 kortikalen Voxel (plus Hippocampus und Amygdala) (5 mm räumliche Auflösung) im Raum des Montreal Neurological Institute (MNI) mit Elektrodenkoordinaten zugewiesen entsprechend der Kreuzregistrierung zwischen sphärischer und realistischer Kopfgeometrie (Towle et al., 1993). Die gemeldeten Brodmann-Gebiete nutzen den MNI-Raum, der so korrigiert wurde, dass er mit dem Talairach-Raum übereinstimmt (Brett et al., 2002). Für Subregionen des ACC, OFC, Hippocampus, Insula und anderer kortikaler ROIs im limbischen System werden auf der Grundlage unserer früheren Arbeit und der breiteren Literatur (Arns et al., 2015; Korb et al.) interessante Regionen (ROIs) erstellt. , 2008; Korb et al., 2009; Korb et al., 2011; Whitton et al., 2016).

Neurophysiologische Konnektivitätsmessungen. Die Forscher werden ein primäres neurophysiologisches Maß und mehrere ergänzende Techniken als sekundäre (explorative) Maßnahmen verwenden, um den Ausgangswert und Veränderungen in der neurophysiologischen Konnektivität zu untersuchen. Unser primäres Konnektivitätsmaß basierend auf CSD-Daten wird unter Verwendung einer „verzögerten“ Kohärenz (ohne Nullphasenwinkel) basierend auf intrakortikalen Quellenmodellierungstechniken untersucht (Lehmann et al., 2014; Pasi et al., 1989). Die Forscher werden kortikale ROIs im gesamten PFC, im Hippocampus und in der Amygdala anhand von BAs und subkortikalen probabilistischen Atlanten identifizieren und die eLORETA-Option „Alle nächstgelegenen Voxel“ auf den ROIs zugewiesene Voxel anwenden. Die Forscher werden die von eLORETA identifizierten ROIs mit hoher Aktivität verwenden, um die Konnektivitätsanalysen zu starten. Die Forscher gehen davon aus, dass die wichtigsten ROIs von Interesse diejenigen sein werden, die starke Verbindungen zu DLPFC im limbischen System haben, einschließlich OFC, MFC, ACC, Hippocampus und Insula. Die verzögerte Kohärenz stellt eine der beiden Hauptkomponenten der neurophysiologischen Konnektivität dar: die sofortige und die verzögerte. Die verzögerte Komponente wird durch physiologische Zeitverzögerungen vermittelt, wobei der momentane Beitrag zur Konnektivität eliminiert wird. Diese Methode behält selektiv die Konnektivität aufgrund physiologischer Prozesse bei (für jede messbare Zeitverzögerung ungleich Null), die nicht durch niedrige Auflösung und Volumenleitungseffekte beeinträchtigt wird (Lehmann et al., 2014).

Sekundäre Maßnahmen werden auch die Konnektivität und Kreuzfrequenzkopplung im Elektrodenraum mithilfe der Source Information Flow Toolbox (SIFT) untersuchen (Delorme et al., 2011). Diese Methode nutzt zeitvariable (adaptive) multivariate autoregressive Modellierung, um Schwankungen in der effektiven Konnektivität zwischen Quellen neuronaler Aktivität zu erkennen und zu messen. Diese Methode ergänzt die verzögerte Kohärenzmethode durch die Verwendung fortschrittlicher multivariater Maße des gerichteten Informationsflusses (z. B. Granger-Kausalitätsmodellierung und gerichtete Übertragungsfunktionsmodellierung). SIFT-Funktionen werden verwendet, um Änderungen in der effektiven Konnektivität zwischen den verschiedenen experimentellen Bedingungen und zwischen Behandlungsgruppen zu untersuchen, wobei Bootstrap-/Resampling-Techniken zur Korrektur mehrerer Vergleiche verwendet werden. „Network Projection“, eine Erweiterung der Measure Projection (Bigdely-Shamlo et al., 2013), wird mithilfe paarweiser Konnektivität durchgeführt, um Eingaben zu messen, die durch Verwischen der Dipolpositionen und Laden dieser mit Konnektivitätsmaßen berechnet werden. Der Gehirnraum wird dann in 88 vordefinierte anatomische ROIs segmentiert, die durch automatisierte anatomische Markierung (AAL) bereitgestellt werden, die von WFU Pick Atlas (einem SPM-Plugin) erhalten wird. Zu diesem Zeitpunkt verfügen alle Subjekte über eine 88x88-Matrix von Konnektivitätswerten, daher verfügt jedes Subjekt über 7744 (88x88=7744) mögliche Kombinationen gerichteter Kausalflüsse. Es werden Diagnosebedingungsunterschiede berechnet und Bootstrap-Statistiken werden für jede Bedingung durchgeführt, um Fehler vom Typ 1 zu kontrollieren.

MRT-Untersuchung und -Analyse. Strukturelle und funktionelle MRTs einschließlich DTI werden mit einem Nur-Kopf-Scanner Siemens Prisma-FIT 3 Tesla im UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center erfasst. Bei diesem Scanner handelt es sich um das neueste Siemens 3T-Produkt, das dem maßgeschneiderten Skyra-System nachempfunden ist, das ursprünglich für das Human Connectome Project (HCP) entwickelt wurde. Die Forscher werden die optimierten HCP-Protokolle (http://www.humanconnectome.org/) nutzen, um sicherzustellen, dass die Konnektivitätsdaten mit modernsten Methoden gesammelt und verarbeitet werden, die im Kontext anderer laufender NIH interpretierbar sind Forschung. Die gesamte Scanzeit beträgt etwa eine Stunde.

Strukturelle MRT (sMRT). Zur Registrierung mit EEG-Daten und zur Bewertung der Morphologie wird ein Strukturscan des gesamten Gehirns durchgeführt (MPRAGE, TR=2300 ms, TE=3 ms, FOV=256 mm, 208 Schichten, .8). x .8 x .8 mm Voxel). Die standardisierten HCP-sMRT-Protokolle umfassen sowohl 3D-T1- als auch T2-gewichtete (T1w und T2w) hochauflösende Scans. Zusammen analysiert verbessern diese Sequenzen die automatisierte Extraktion von Gehirnmerkmalen, obwohl sowohl T1- als auch T2-Scans auch getrennt untersucht werden können.

Diffusionstensor-MRT (DTI). Die Erfassung von DTI-Daten wird verwendet, um die strukturelle Konnektivität der weißen Substanz zu messen. DTI wird mit zwei diffusionsgewichteten Gradienten von b=0 und 1000 s/mm2 in 98 orthogonalen Richtungen (TE = 89,2) erfasst ms, TR = 3222 ms, FOV = 210 mm, 92 Schichten, 1,5 x 1,5 x 1,5 mm Voxel). Das HCP verwendet außerdem HARDI (High Angular Resolution Diffusion Imaging), das eine höhere Präzision für die Kartierung der Faserrichtung in Regionen bietet, in denen sich Fasern kreuzen, und eine probabilistische Trajektorie zur Schätzung von Faserbahnen aus ROIs ermöglicht, die mit anderen Bildgebungsmodalitäten (sMRT, fMRT usw.) definiert wurden EEG). Für dieses Projekt werden dieselben Erfassungsprotokolle verwendet.

Ruhezustands-fMRT (fMRT). fMRT wird verwendet, um die Funktion des Ruhezustandsnetzwerks ergänzend zum EEG zu charakterisieren. Die Forscher werden eine echoplanare Sequenz verwenden (72 axiale Schnitte pro Volumen, 104×90-Matrix [2,0×2,0×2,0 mm3], Sichtfeld = 208 mm, TE = 33,1 ms, TR = 720 ms, FA = 52°, 420 Volumina), um BOLD-Signale im Ruhezustand zu messen. Die HCP fMRI-Multiband-EPI-Sequenz bietet eine hervorragende räumliche und zeitliche Auflösung und enthält eine anterior-posteriore und posterior-anteriore Phasenkodierung zur Korrektur anatomischer Verzerrungen.

MRT-Bildverarbeitung. Die Forscher haben bereits die von der Washington University-Gruppe entwickelte HCP-Pipeline installiert und HCP-konforme Daten verarbeitet, die an der UCLA mit dieser Pipeline gesammelt wurden, und so eine hochwertige Gewebesegmentierung im T1w-MRT, eine Traktographie der weißen Substanz mit HARDI und darauf basierende ruhende Gehirnnetzwerke erreicht fMRT. Jede Pipeline wird im Folgenden separat beschrieben.

Strukturelle MRT. Drei HCP-Pipelines werden auf sMRT-Daten (T1w und T2w) angewendet. Die PreFreeSurfer-Pipeline registriert T1w- und T2w-Bilder, führt eine Bias-Field-Korrektur durch und normalisiert diese Bilder auf den MNI-Raum. Die FreeSurfer-Pipeline bildet die Reconall-Pipeline von FreeSurfer nach, die Gewebe segmentiert, kortikale Oberflächen rekonstruiert und Bilder an Standard-Volumen- und Oberflächenatlanten anpasst.

DTI. Die Diffusion Preprocessing-Pipeline führt standardmäßige Vorverarbeitungsschritte mit FSL durch, einschließlich des Ausgleichs der Intensität von B0s über Läufe hinweg, der Entfernung von EPI- und Wirbelstromverzerrungen, der Korrektur von Bewegungs- und Gradienten-Nichtlinearitäten und der Registrierung in T1w-Bildern. Die Forscher führen eine Nachbearbeitung mit BrainSuite und seiner BrainSuite Diffusion Pipeline (BDP) (http://brainsuite.org) durch. Dies ermöglicht uns die Berechnung der deterministischen Traktographie unter Verwendung der ODF-Daten, um Diffusionsbahnen für das gesamte Gehirn zu generieren. Die Forscher berechnen dann die durchschnittliche fraktionierte Anisotropie (FA), die mittlere Diffusionsfähigkeit (MD), die radiale Diffusionsfähigkeit (RD) und die Anzahl der Bahnen entlang der Bahnen der weißen Substanz, die die anatomischen ROIs verbinden (spezifische Schaltkreise, die mit Depressionen verbunden sind, einschließlich Bahnen, die von der subgenual ACC und DLPFC).

Ruhezustand fMRT. Vorverarbeitungsprotokolle für Funktionsdaten umfassen zwei Pipelines. Der erste, fMRIVolume, korrigiert Bilder auf räumliche Verzerrungen und Bewegungen, registriert T1w-Bilder, korrigiert unter anderem die Bewegung des Motivs. Die fMRISurface-Pipeline richtet die Ausgabe von fMRIVolume auf kortikale Oberflächen aus, einschließlich der Abbildung auf ein „graues Koordinatensystem“, um Vergleiche und Analysen zwischen Probanden zu erleichtern. Die Forscher führen eine fMRT-Nachbearbeitung im Ruhezustand mit einer neuartigen Methode durch, die empfindlich auf räumliche Unterschiede zwischen Probanden reagiert. Für die graphentheoretische Analyse von Gehirnnetzwerken verwenden die Forscher unabhängige, von ICA berechnete Komponenten sowie strukturelle ROIs basierend auf dem Destrieux-Atlas als Knoten, und die Verbindungsbeziehungen zwischen jedem Komponentenpaar werden durch teilweise Korrelationsanalyse ausgewertet. Die Gehirnnetzwerke werden durch Netzwerkparameter charakterisiert, die aus ihren Adjazenzmatrizen berechnet werden, um die Topologie von Netzwerken quantitativ zu beschreiben, einschließlich 1) Knotengrad, Gradverteilung und Assortativität; 2) Clusterkoeffizient und Motive; 3) Pfadlänge und Effizienz; 4) Verbindungsdichte oder -kosten; 5) Hubs, Zentralität und Robustheit; und 5) Modularität.

MRT-EEG-Bildintegration. Um den Ort der F3-Elektroden-Kopfhautstelle zu identifizieren, an der TBS in den MRT-Raum abgegeben wird, sowie um die EEG- und MRT-Datensätze vollständig zu integrieren, werden die Forscher das Advanced Neuro Technology Xensor 3D-Elektrodendigitalisierungssystem (ANT Neuro) einsetzen ; Enschede, Niederlande). Dieses System verwendet einen Digitalisierungsstab mit reflektierenden Markierungen und eine Infrarotkamera, um die 3D-Positionen aller 64 EEG-Elektroden und drei Hauptmarken (Nasion, linker und rechter präaurikulärer Punkt) für jeden Teilnehmer in weniger als 10 Minuten zu identifizieren. Die 3D-digitalisierten Standorte werden dann im Vorlagenhirn des Montreal Neurological Institute (MNI-Colin27) (Montreal Neurological Institute, Montreal, Kanada) mitregistriert. URL www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). Elektrodenpositionen können im Neuronavigationssystem Visor 2.0 (ANT Neuro; Enschede, Niederlande) verwendet werden, um das Stimulationsziel und die zugehörige Kopfhautstelle zu visualisieren, die tatsächlich während der TBS bei jeder Person verwendet wurde. Nach dem Laden der rohen MRT-Bilder jedes Probanden in die Visor-Software kann die Beziehung der F3-Stimulationsstelle zum DLPFC-Ziel sowie jeder einzelnen Elektrode zur zugrunde liegenden Neuroanatomie anhand der MNI-Koordinaten identifiziert werden.