Virkninger af intravenøs (IV) citalopramhydrochlorid under transkraniel magnetisk stimulering ved svær depressiv lidelse (MDD)

Gentagen transkraniel magnetisk stimulering (rTMS) er en mere og mere almindelig behandling af svær depressiv lidelse (MDD). rTMS anvendt på dorsolateral præfrontal cortex (DLPFC), det mest almindelige behandlingsmål, ser ud til at ændre neuronal excitabilitet i denne region. rTMS ændrer også funktion af hjernekredsløb forbundet til DLPFC. Denne applikation foreslår en innovativ tilgang til at belyse virkningsmekanismen (MOA), der ligger til grund for disse kredsløbsændringer, ved at bruge MDD som en væsentlig translationel model.

En form for rTMS, theta burst stimulation (TBS), har særlig stærke effekter på kortikal excitabilitet: intermitterende pulsering over venstre DLPFC (iTBS) øger excitabiliteten, mens kontinuerlig pulsering over højre DLPFC (cTBS) reducerer excitabilitet. TBS anvendt på DLPFC ændrer funktionel forbindelse med den anteriore cingulate, mediale frontale og orbitofrontale cortex (ACC, MFC og OFC); den MOA, der ligger til grund for disse ændringer i forbindelsen, er dog ufuldstændig forstået. Pilotdata vil blive indhentet til en større bevillingsansøgning, der vil teste hypotesen om, at ændringer i lokal excitabilitet ligger til grund for ændringerne i funktionel forbindelse og den terapeutiske effekt af TBS for MDD.

TBS-modulation af kortikal excitabilitet kan igen moduleres af det serotonerge (5HT) neurotransmittersystem, som også er et centralt mål for klassisk antidepressiv medicin. Forskerne vil bruge 5HT-transporthæmmeren citalopram (CIT), et meget anvendt klinisk antidepressivt middel, til at undersøge den serotonerge modulering af funktionel forbindelse og neurofysiologiske mål for excitabilitet.

Intravenøst ​​citalopramhydrochlorid har været tilgængeligt til recept til patienter med behandlingsrefraktær svær depression og angstlidelser i det meste af det kontinentale Europa i mere end 30 år. I USA er det blevet brugt i vid udstrækning som et forsøgslægemiddel til at studere human neurokemi og i kliniske forsøg for depressive lidelser. En IND for University of Pittsburgh har brugt denne forbindelse sikkert som et forskningsværktøj i mere end 10 år (Smith et al., 2009).

Denne dobbeltblindede undersøgelse vil rekruttere 30 forsøgspersoner diagnosticeret med Major Depressive Disorder (MDD). Forsøgspersoner vil blive randomiseret til akut (enkeltdosis) citalopram (CIT) 40 mg iv-behandling eller placebo, modvægtet og kombineret med en af ​​to former for ikke-blind transkraniel magnetisk stimulering, dvs. enten intermitterende Theta Burst-stimulering eller kontinuerlig Theta Burst-stimulering. Vurderinger for denne undersøgelse omfatter hjernescanninger, qEEG-optagelser og kognitive og humørskalaer. Én citalopram/placebo-infusion og 10 TBS-behandlinger vil blive administreret i løbet af cirka to uger.

Tredive forsøgspersoner i alderen 21-55 år med en DSM-V diagnose MDD vil blive tilmeldt et to-ugers behandlingsstudie. Efter en baseline diagnostisk vurdering vil alle forsøgspersoner gennemgå en forudgående vurdering af hjernefunktionel forbindelse (qEEG og fMRI) og strukturel forbindelse (DTI). De vil derefter blive randomiseret 1:1 til behandling med en intravenøs dosis af CIT eller placebo (PBO), efterfulgt af 1:1 randomiseret tildeling til to ugers (10 sessioner) behandling med enten iTBS til venstre eller cTBS til højre DLPFC (fire sessioner) behandlingsbetingelser). Slutningen af ​​uge 2 vil udgøre det primære endepunkt.

High-density qEEG vil blive optaget under den indledende CIT-TBS behandlingssession ved hjælp af TMS-kompatibel qEEG. Disse optagelser vil blive brugt til at vurdere ændringer i excitabilitet med CIT/PBO og iTBS/cTBS-behandling (dvs. TMS-fremkaldt Local Mean Field Power eller LMFP). Efterforskerne vil afgøre, om ændringer i kortikal excitabilitet i DLPFC moduleres af 5HT neurotransmission.

Dernæst vil ændringer i neuroplasticitet i limbiske kredsløb, der involverer DLPFC, blive undersøgt, fra forbehandlingens baseline til efter den første behandling, og fra baseline til det primære endepunkt ved hjælp af funktionelle tilslutningsmål. qEEG vil blive brugt til at måle ændringer i signalsynkronisering og informationsflow (dvs. lagged coherence, Granger Causality), samt placering og spredning af aktuelle kilder (LORETA-kildelokalisering). fMRI vil blive brugt til at undersøge hviletilstands netværksfunktion (BOLD-signal). Efterforskerne vil teste, om ændringer i excitabilitet målt i den første behandling er korreleret med ændringer i forbindelse med den første behandling, såvel som over hele behandlingsforløbet. Korrelation tyder på, at excitabilitet kan udøve en metaplastisk effekt på funktionel forbindelse i limbiske kredsløb, der involverer DLPFC.

Til sidst vil efterforskerne undersøge symptomændring ved det primære endepunkt og afgøre, om excitabilitet og forbindelsesændringer korrelerer med symptomforbedring. Integreret undersøgelse af ændringer i excitabilitet, øjeblikkelig og længerevarende tilslutning og symptomforbedring vil belyse MOA af TBS og kunne føre til strategier til at forbedre behandlingsresultater.

Klinisk diagnose og vurdering. Tredive forsøgspersoner med en DSM-V-diagnose af MDD etableret ved hjælp af Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI, version 7.0) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations) vil blive tilmeldt, hvor alle forsøgspersoner har depressive symptomer af mindst moderat sværhedsgrad som angivet af en Hamilton Depression Rating Scale med 17 punkter [Ham-D17] score > 17 (23 nedenfor) vil blive tilmeldt. Forsøgspersoner vil gennemgå klinisk vurdering ved hjælp af metoder svarende til dem, der er anvendt i vores tidligere behandlingsstudier ved hjælp af TMS (Leuchter et al., 2015). Forsøgspersoner vil have undladt at gå i remission med mindst to tidligere antidepressive lægemidler (Sackeim et al., 1990; Vasavada et al., 2016) og skal have været fri for enhver medicin, der vides at påvirke hjernens funktion væsentligt i mindst ti dage før tilmelding (undtagen fluoxetin, som vil kræve en fem ugers udvaskning) (Vasavada et al., 2016). Forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis de opfylder DSM-V-kriterierne for enhver anden aktuel primær Akse I-stemning, angst eller psykotisk lidelse, depression sekundær til en generel medicinsk tilstand eller stof-induceret sygdom. Forsøgspersoner vil også blive udelukket, hvis de har en aktuel selvmordshensigt eller -plan, en historie med stofmisbrug eller afhængighed inden for de seneste seks måneder (undtagen nikotin og koffein), bipolar lidelse eller psykotisk lidelse (livstid), spiseforstyrrelse (nuværende eller tidligere) år), obsessiv-kompulsiv lidelse (livstid), posttraumatisk stresslidelse (PTSD, nuværende eller inden for det seneste år), medicinsk eller neurologisk sygdom, der ville kontraindicere administration af undersøgelsesinterventioner eller komplicere fortolkning af undersøgelsesresultater, eller have implanteret medicinsk udstyr eller metal i deres krop, der ville kontraindicere en MR- eller TMS-behandling (Leuchter et al., 2015). Forsøgspersoner vil også blive udelukket, hvis de tidligere har haft IV citalopram. Kvinder, der i øjeblikket er gravide, ikke bruger et medicinsk acceptabelt præventionsmiddel, eller som ammer, vil blive udelukket. Der vil blive udført en urinstofscreening, og forsøgspersoner med en positiv screening for ulovlige stoffer vil blive udelukket.

Humørsymptomer vil blive undersøgt efter den første, anden og 10. behandlingssession ved hjælp af Clinician Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) og Improvement (CGI-I) (Cohen et al., 2014), og den forsøgsperson bedømte Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (IDS-SR) (Connolly et al., 2012), med symptomer på selvmordstanker vurderet ved hjælp af Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (Cornwell et al., 2012). Vurderinger på tidspunktet for ind- og udtræden af ​​undersøgelsen vil omfatte symptomvurderinger med Ham-D17 og vurderinger af livskvalitet og funktionel status med Quality of Life Inventory (QOLI) (Dandash et al., 2015). Behandlingsrespons ved det primære endepunkt er defineret som en forbedring på 50 % eller større fra baseline på Ham-D17 og remission som en endelig Ham-D17-score < 7.

Behandlingsprocedurer Citalopram (CIT) og placebo (PBO) infusion. CIT og saltvand PBO vil blive indgivet intravenøst ​​ved brug af etablerede kliniske procedurer. En enkelt dosis citalopram 40 mg i 60 cc normalt saltvand eller saltvand PBO vil blive leveret intravenøst ​​under dobbeltblinde forhold via pumpe over en 40-minutters periode. Der vil blive udtaget blod ved afslutningen af ​​infusionen for at få en plasmaprøve for CIT-niveauer. Forsøgspersonerne vil faste efter midnat eller i minimum 8 timer før infusion. Overvågning af vitale tegn vil omfatte blodtryk, pulsoximetri og respirationsfrekvensregistrering hvert 3. minut og en kontinuerlig hjerterytmestrimmel. En ændring på mere end 25 % stigning i puls eller blodtryk fra baseline eller absolut stigning i puls over 120 slag/min eller systolisk blodtryk ≥ 180 mm Hg eller diastolisk blodtryk ≥ 105 mm Hg, der er vedvarende efter mere end 2 minutter, vil medføre øjeblikkelig seponering af dobbeltblind infusion og evaluering for intervention. Tilsvarende vil et fald i O2-mætning via pulsoximetri til mindre end 92 % anspore til evaluering af forsøgspersonen, påbegynde brug af næsekanyle O2 ved 2 liter/min eller hastighed, der er nødvendig for at returnere O2-mætning til baseline ved rumluft eller mere end 95 %. En lægeundersøgelse vil administrere CIT- eller PBO-infusionen, udføre emnevurdering og lede plejepersonalet. Overvågning af mental status vil også forekomme under dobbeltblind infusion for at vurdere eventuelle uønskede adfærdsmæssige eller psykologiske virkninger. Forsøgspersoner vil blive instrueret i ikke at køre bil i op til 24 timer efter infusion og skal køres til og fra UCLA til proceduren.

Theta burst transkraniel magnetisk stimulation (TBS). Stimulering vil blive udført ved hjælp af en Magstim Rapid2 bifasisk stimulator med en figur-8 spole (14 cm bredde) og 2 T topfeltstyrke. Stimuleringsprocenter er udtrykt som en andel af denne individuelle enheds maksimale stimulatoroutput (MSO). Denne enhed kan generere theta-burst-stimuleringsmønstrene ved intensiteter på 45 % MSO eller derunder, godt inden for rækkevidde af de fleste deltageres individuelle motoriske tærskelværdi (MT). For at bestemme MT vil spolen blive holdt mediolateralt over regionen af ​​venstre motoriske cortex med håndtaget pegende bagud og 45° fra sagittal midtlinje. Denne teknik inducerer strøm nogenlunde vinkelret på den centrale sulcus. Den højre første dorsal interosseus muskel (FDI) vil blive overvåget med overfladeelektromyografi (5000 Hz). TMS-impulser vil blive leveret i et gitter ved overtærskelintensiteter for at identificere det sted, der producerer det største, mest konsistente motor-fremkaldte potentiale (MEP) registreret fra FDI. Intensiteter ved dette hotspot vil derefter blive sænket 1 % ved hver stimulering. Den laveste intensitetsstimulering, der producerer peak-to-peak MEP-amplituder >100 μV på mindst 5 ud af 10 forsøg under betingelser med blid aktivering af FDI, er defineret som den aktive motoriske tærskelværdi (AMT). TBS-intensiteten indstilles derefter til 120 % AMT.

TBS består af tre TMS-impulser givet ved 50 Hz, hvor denne triplet gentages med en frekvens på 5 Hz (hver 200 ms) (Huang et al., 2005). 1800 pulser af cTBS vil blive leveret til højre DLPFC, og et lige antal til venstre DLPFC efter iTBS-paradigmet for et 2 s-tog, der gentages hver 10. s. Dette antal pulser har vist sig at have antidepressiv effekt efter to ugers behandling (Li et al., 2014). Venstre og højre DLPFC vil blive målrettet ved hjælp af henholdsvis F3- og F4 EEG-elektrodeplaceringerne. Denne metode til magnetplacering har et tæt forhold til at placere magneten over radiografisk definerede Broadmann-områder (BA'er) i DLPFC (dvs. BA46) (Ahdab et al., 2010; Fitzgerald et al., 2009). Denne tilgang, der er meget udbredt i klinisk praksis, vil give os mulighed for nemt at relatere resultaterne af dette projekt til klinisk brug. Forskerne erkender, at denne probabilistiske metode til at definere DLPFC kan resultere i en vis variation af magnetplacering i forhold til underliggende neuroanatomi. I betragtning af interindividuel variabilitet i sulcal og gyral anatomi er det dog muligvis ikke muligt at identificere en specifik BA i alle forsøgspersoner, og der er ingen "gold-standard"-metode til standardisering af neuroanatomisk målretning på tværs af emner. Efterforskerne vil have digitaliserede overfladeelektrodeplaceringer fra alle forsøgspersoner, og disse placeringer vil blive fusioneret med de strukturelle MR-billeder opnået fra hvert forsøgsperson ved baseline og efter den 10. iTBS-behandling. Dette vil give os mulighed for at bruge neuroanatomiske spoleplaceringsdata som en post-hoc kovariat i dataanalyser (se MRI-EEG billedintegration nedenfor).

Neurofysiologisk registrering og analyser. EEG optagelse. Data vil blive optaget ved hjælp af det "eego mylab" TMS-kompatible EEG-system ved en samplingshastighed på 1000 Hz (Advanced Neuro Technology [ANT]; Enschede, Holland). Elektroder vil blive påført ved hjælp af 64-elektrodes "WaveGuard"-system med sintrede Ag/AgCl-elektroder monteret i en elastisk hætte og placeret i henhold til det udvidede 10-20-system. Materialet og formen af ​​elektroderne forhindrer strømsløjfer er designet til minimale DC-skift og optimal stabilitet af det indkommende signal under TMS. Hætten bruger aktiv afskærmning af hver ledning for at begrænse elektrisk støj. Data optages ved hjælp af fuldbånds EEG DC-forstærkere, der vender tilbage til det fysiologiske basislinjesignalniveau inden for 10 ms efter afslutningen af ​​TMS-impulsen. Filtre vil ikke blive anvendt under dataindsamling, og optagelsen vil blive udført ved hjælp af en fælles gennemsnitsreference med impedans holdt under 5 kΩ. EOG vil blive optaget ved at placere to elektroder over og under venstre øje. EEG vil blive behandlet off-line i BrainVisionAnalyzer2 (BVA2) (BrainProducts GmbH; Gilching, Tyskland) med et digitalt båndpasfilter (Butterworth nulfaseskift, 0,5-70 Hz, 12 dB/okt; plus 60 Hz notch) før segmentering i 2 s epoker (100 ms før-stimulusperiode), afskrækkelse og basislinjekorrektion. Data vil indledningsvis blive behandlet ved hjælp af semi-automatiserede artefaktafvisningsmetoder tidligere beskrevet, herunder ±100 μV spids-til-spidsspændingstringradient eller vedvarende lav aktivitet (Leuchter et al., 2012), efterfulgt af visuel inspektion af to uafhængige teknikere for at eliminere data forurenet af muskel-, hoved- eller øjenbevægelsesartefakter. Adaptive Mixture ICA (AMICA) vil også blive brugt til at adskille ikke-hjernekildeprocesser, herunder øjenblink og saccades, hovedbundsmuskler, elektrokardiografiske artefakter og linjestøj, hvilket øger signal-til-støj (artefakt)-forhold og øger pålideligheden af ​​høj frekvens (beta og gamma) frekvensanalyser samt hjernekildelokalisering (Bigdely-Shamlo et al., 2013; Delorme et al., 2011).

Ophidselsesforanstaltninger. Excitabilitet vil blive målt ved hjælp af Local Mean Field Power (LMFP) og Global Mean Field Power (GMFP) metoder. Oscillerende spændingsamplitude er den primære måling, der direkte afspejler kortikal excitabilitet, og derfor bruges ændringer i EEG-feltstyrke som den primære indikator for ændringer i excitabilitet. LMFP kan bruges som et mål for excitabilitet på stedet for TMS-stimulering i enhver region af cortex; GMFP er et mål for global excitabilitet, der er blevet brugt til at studere en række ikke-invasive neuromodulationsbehandlinger (Casarotto et al., 2013; Chung et al., 2015; Huber et al., 2008; Pellicciari et al., 2013; Romero Lauro et al., 2014). Efter administration af en lokal stimulus kan en fokal ændring i excitabilitet komme til at fremkalde en global ændring; som et resultat, kan GMFP bruges til at fortolke LMFP og bestemme, om en lokal ændring i excitabilitet forbliver i fokus eller bliver en del af en global ændring i excitabilitet. Til excitabilitetsbestemmelserne vil enkelte TMS-impulser afgives til venstre eller højre DLPFC (F3- eller F4-elektrodeplacering, der falder sammen med behandlingsstedet) 10 minutter før og efter behandlingssessioner. I betragtning af antallet af TBS-impulser leveret i protokollen kan ændringer i excitabilitet forventes at forblive stabile i mindst en time efter TBS-behandling (Huang et al., 2005). Pulser vil blive administreret med en frekvens på 0,25 Hz, så de er tilstrækkeligt sjældne til ikke at påvirke excitabiliteten. Under eksitabilitetsbestemmelse vil forsøgspersoner bære ørepropper, og der vil blive afspillet en maskeringsstøj for at gengive TMS-"klikket" i tidsvarierende frekvenskomponenter for at undertrykke auditive fremkaldte potentialer. TEP'er vil blive beregnet ved at tage et gennemsnit af gyldige artefaktfri enkeltforsøg, filtrering mellem 2 og 40 Hz og udføre baseline-korrektion før og efter TMS-pulsen. LMFP vil blive beregnet ud fra amplituderne af TEP'erne i gennemsnit fra F3 eller F4 og deres respektive fire omgivende elektroder, mens GMFP vil blive beregnet ud fra alle 64 elektroder. GMFP og LMFP vil blive beregnet i 30 ms tidsvinduer efter TMS-impulsen fra slutningen af ​​pulsen til 400 ms (dvs. 0-30 ms, 30-60 ms, 60-90 ms osv.), således at tidlige og senere ændringer i excitabilitet kan detekteres. Tidlige tidspunkter (< 90 ms) vil blive brugt til at vurdere LMFP, og senere tidspunkter vil blive brugt til at vurdere GMFP og sprede ændret excitabilitet til andre kortikale regioner.

Regionale mål for neurofysiologisk aktivitet. Strømkildedensitet (CSD) i gråstofstrukturer vil blive beregnet ved hjælp af eLORETA-metoden (exact Low Resolution Brain Electromagnetic TomogrAphy) (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) (Lehmann et al., 2014). eLORETA beregner lokal neurofysiologisk aktivitet (Current Source Density eller CSD) som en lineær vægtet sum af hovedbundens elektriske potentialer. CSD-målinger ved hjælp af eLORETA er blevet valideret som kortikale kilder til neurofysiologisk aktivitet og undgår tvetydigheden af ​​kildelokalisering og referenceafhængighed, der er iboende i hovedbunds EEG-målinger (Lehmann et al., 2014; Pascual-Marqui et al., 2011 ). Metoden identificerer den jævnest mulige fordeling af kilder i en tre-skallet sfærisk hovedmodel, bestående af CSD ved hver af 6239 kortikale voxels (plus hippocampus og amygdala) (5 mm rumlig opløsning) i Montreal Neurological Institute (MNI) rum med elektrodekoordinater tildelt i henhold til krydsregistrering mellem sfærisk og realistisk hovedgeometri (Towle et al., 1993). Rapporterede Brodmann-områder bruger MNI-rum korrigeret til at falde sammen med Talairach-rum (Brett et al., 2002). Regioner af interesse (ROI'er) vil blive oprettet for underregioner af ACC, OFC, hippocampus, insula og andre kortikale ROI'er i det limbiske system baseret på vores tidligere arbejde og den bredere litteratur (Arns et al., 2015; Korb et al. , 2008; Korb et al., 2009; Korb et al., 2011; Whitton et al., 2016).

Neurofysiologiske tilslutningsforanstaltninger. Forskerne vil bruge et primært neurofysiologisk mål og flere komplementære teknikker som sekundære (udforskende) mål for at undersøge baseline og ændringer i neurofysiologisk forbindelse. Vores primære forbindelsesmål baseret på CSD-data vil blive undersøgt ved hjælp af "lagged" kohærens (udeladelse af nulfasevinkel) baseret på intrakortikale kildemodelleringsteknikker (Lehmann et al., 2014; Pasi et al., 1989). Efterforskerne vil identificere kortikale ROI'er i hele PFC, hippocampus og amygdala baseret på BA'er og subkortikale probabilistiske atlas, og vil anvende eLORETA-optionen "alle nærmeste voxels" på tildelte voxels til ROI'erne. Efterforskerne vil bruge de ROI'er, der er identificeret af eLORETA som udvisende høj aktivitet til at udlede forbindelsesanalyserne; Efterforskerne forventer, at de primære ROI'er af interesse vil være dem med stærke forbindelser til DLPFC i det limbiske system, herunder OFC, MFC, ACC, hippocampus og insula. Lagget sammenhæng repræsenterer en af ​​de to hovedkomponenter i neurofysiologisk forbindelse: øjeblikkelig og lagged. Den forsinkede komponent medieres af fysiologiske tidsforsinkelser, hvor det øjeblikkelige bidrag til forbindelsen er elimineret. Denne metode bevarer selektivt forbindelse på grund af fysiologiske processer (for enhver målbar tidsforsinkelse, der ikke er nul), som ikke forvirres af lav opløsning og volumenledningseffekter (Lehmann et al., 2014).

Sekundære foranstaltninger vil også undersøge tilslutningsmuligheder og krydsfrekvenskobling i elektroderummet ved hjælp af Source Information Flow Toolbox (SIFT) (Delorme et al., 2011). Denne metode bruger tidsvarierende (adaptiv) multivariat autoregressiv modellering til at detektere og måle fluktuationer i effektiv forbindelse mellem kilder til neural aktivitet. denne metode er komplementær til den lagged kohærens-metode ved at bruge avancerede multivariate mål for rettet informationsflow (f.eks. Granger Causality Modeling og Directed Transfer Function-modellering). SIFT-funktioner vil blive brugt til at undersøge ændringer i effektiv forbindelse mellem de forskellige eksperimentelle forhold og mellem behandlingsgrupper ved at bruge bootstrap/resampling-teknikker til at korrigere for flere sammenligninger. 'Netværksprojektion', som er en udvidelse af Measure Projection (Bigdely-Shamlo et al., 2013) vil blive udført ved hjælp af parvis forbindelse til at måle input, som beregnes ved at sløre dipolplaceringerne og indlæse dem med tilslutningsmål. Hjernerummet vil derefter blive segmenteret i 88 foruddefinerede anatomiske ROI'er leveret af automatiseret anatomisk mærkning (AAL) opnået fra WFU Pick Atlas (som er et SPM-plugin). På dette tidspunkt har alle forsøgspersoner 88x88 matrix af forbindelsesværdier, derfor har hvert emne 7744 (88x88=7744) mulige kombinationer af rettede årsagsstrømme. Diagnostiske tilstandsforskelle vil blive beregnet, og bootstrap-statistikker vil blive udført for hver tilstand for at kontrollere for type 1-fejl.

MR-scanning og analyser. Strukturelle og funktionelle MRI'er, inklusive DTI, vil blive erhvervet ved hjælp af en Siemens Prisma-FIT 3 Tesla-scanner, der kun er hovedet på UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center. Denne scanner er det seneste Siemens 3T-produkt, der er modelleret efter det specialfremstillede Skyra-system, der oprindeligt blev udviklet til Human Connectome Project (HCP). Efterforskerne vil bruge de optimerede HCP-protokoller (http://www.humanconnectome.org/) for at sikre, at forbindelsesdataene indsamles og behandles med avancerede metoder, der vil kunne fortolkes i sammenhæng med andre igangværende NIH forskning. Samlet scanningstid vil være omkring en time.

Strukturel MR (sMRI). En strukturel scanning af hele hjernen vil blive opnået til registrering med EEG-data og evaluering af morfologi (MPRAGE, TR=2300 ms, TE=3 ms, FOV=256 mm, 208 skiver, .8 x .8 x .8 mm voxels). De standardiserede HCP sMRI-protokoller inkluderer både 3D T1- og T2-vægtede (T1w og T2w) højopløsningsscanninger. Analyseret sammen forbedrer disse sekvenser den automatiserede ekstraktion af hjernefunktioner, selvom både T1- og T2-scanninger også kan undersøges separat.

Diffusionstensor MR (DTI). Indsamlingen af ​​DTI-data vil blive brugt til at måle den strukturelle forbindelse af hvidt stof. DTI vil blive erhvervet med to diffusionsvægtede gradienter på b=0 og 1000 s/mm2 i 98 ortogonale retninger (TE = 89,2 ms, TR = 3222 ms, FOV=210 mm, 92 skiver, 1,5 x 1,5 x 1,5 mm voxels). HCP'en anvender også HARDI (High Angular Resolution Diffusion Imaging), der giver større præcision til at kortlægge retningen af ​​fibre i områder, hvor fibre krydser og giver mulighed for probabilistisk traktografi til at estimere fiberbaner fra ROI'er defineret med andre billeddannelsesmodaliteter (sMRI, fMRI eller EEG). De samme anskaffelsesprotokoller vil blive brugt til dette projekt.

fMRI i hviletilstand (fMRI). fMRI vil blive brugt til at karakterisere hviletilstands netværksfunktion på en måde, der komplementerer EEG. Efterforskerne vil bruge en ekko-plan sekvens (72 aksiale skiver pr. volumen, 104×90 matrix [2,0×2,0×2,0 mm3], FOV=208 mm, TE = 33,1 ms, TR = 720ms, FA = 52°, 420 volumener) for at måle BOLD-signaler i hviletilstand. HCP fMRI multiband EPI-sekvensen tilbyder fremragende rumlig og tidsmæssig opløsning og indeholder anterior-posterior og posterior-anterior fasekodning for at korrigere for anatomiske forvrængninger.

MR billedbehandling. Efterforskerne har allerede installeret HCP-pipelinen udviklet af Washington University-gruppen og har behandlet HCP-kompatible data indsamlet ved UCLA ved hjælp af denne pipeline for at opnå højkvalitets vævssegmentering på T1w MRI, hvidstof-traktografi ved hjælp af HARDI og hvilende hjernenetværk baseret på fMRI. Hver rørledning er beskrevet separat nedenfor.

Strukturel MR. Tre HCP-pipelines anvendes til sMRI (T1w & T2w) data. PreFreeSurfer-pipelinen registrerer T1w- og T2w-billeder, udfører bias-field-korrektion og normaliserer disse billeder til MNI-rum. FreeSurfer-pipelinen genskaber FreeSurfers reconall-pipeline, som segmenterer væv, rekonstruerer kortikale overflader og justerer billeder til standardvolumen- og overfladeatlas.

DTI. Diffusion Preprocessing-pipelinen udfører standardforbehandlingstrin ved hjælp af FSL, herunder udligning af intensiteten af ​​b0s på tværs af kørsler, fjernelse af EPI- og hvirvelstrømsforvrængninger, korrigering for bevægelses- og gradientulineariteter og registrering til T1w-billeder. Efterforskerne udfører efterbehandling ved hjælp af BrainSuite og dets BrainSuite Diffusion Pipeline (BDP) (http://brainsuite.org), som gør det muligt for os at beregne deterministisk traktografi ved hjælp af ODF-dataene til at generere helhjerne-diffusionskanaler. Efterforskerne vil derefter beregne den gennemsnitlige fraktionelle anisotropi (FA), middel diffusivitet (MD), radial diffusivitet (RD) og antallet af kanaler langs de hvide stof-baner, der forbinder de anatomiske ROI'er (specifikke kredsløb forbundet med depression, herunder kanaler, der stammer fra subgenual ACC og DLPFC).

Hviletilstand fMRI. Forbehandlingsprotokoller for funktionelle data omfatter to pipelines. Den første, fMRIVolume, korrigerer billeder for rumlige forvrængninger og bevægelse, registrerer til T1w-billeder, korrigerer for motivbevægelse, blandt andre standardtrin. fMRISurface-pipelinen justerer output fra fMRIVolume til kortikale overflader, herunder kortlægning på et "gråordinat"-system for at lette sammenligning og analyser på tværs af emner. Efterforskerne udfører hviletilstand fMRI-efterbehandling ved hjælp af en ny metode, der er følsom over for rumlige forskelle mellem forsøgspersoner. Til grafteoretisk analyse af hjernenetværk vil efterforskerne bruge uafhængige komponenter beregnet af ICA samt strukturelle ROI'er baseret på Destrieux-atlaset som noder, og forbindelsesrelationerne mellem hvert par af komponenter vil blive evalueret ved delvis korrelationsanalyse. Hjernenetværkene vil blive karakteriseret ved netværksparametre beregnet ud fra deres tilstødende matrixer for kvantitativt at beskrive topologi af netværk, herunder 1) nodegrad, gradfordeling og assortativitet; 2) grupperingskoefficient og motiver; 3) vejlængde og effektivitet; 4) forbindelsestæthed eller omkostninger; 5) hubs, centralitet og robusthed; og 5) modularitet.

MRI-EEG billedintegration. For at identificere placeringen af ​​F3-elektrodens hovedbundssted, hvor TBS leveres til MRI-rummet, samt fuldt ud integrere EEG- og MRI-datasættene, vil efterforskerne anvende Advanced Neuro Technology Xensor 3D-elektrodedigitaliseringssystemet (ANT Neuro ; Enschede, Holland). Dette system anvender en digitaliseringsstav med reflekterende markører og et infrarødt kamera til at identificere 3D-placeringerne af alle 64 EEG-elektroder og tre store referencepunkter (nasion, venstre og højre præaurikulære punkter) for hver deltager på mindre end 10 minutter. De 3D digitaliserede lokationer samregistreres derefter til Montreal Neurological Institute (MNI-Colin27) skabelonhjerne (Montreal Neurological Institute, Montreal, Canada. URL www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). Elektrodeplaceringer kan bruges i Visor 2.0 neuronavigationssystemet (ANT Neuro; Enschede, Holland) til at visualisere stimulationsmålet og det tilhørende hovedbundssted, der faktisk blev brugt under TBS i hver enkelt person. Efter indlæsning af hvert individs rå MRI-billeder i Visor-softwaren, kan forholdet mellem F3-stimuleringsstedet og DLPFC-målet, såvel som enhver individuel elektrode til underliggende neuroanatomi, identificeres ved hjælp af MNI-koordinaterne.