Efeitos do Cloridrato de Citalopram Intravenoso (IV) Durante a Estimulação Magnética Transcraniana no Transtorno Depressivo Maior (TDM)

A Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva (EMTr) é um tratamento cada vez mais comum para o Transtorno Depressivo Maior (TDM). A rTMS aplicada ao córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), o alvo de tratamento mais comum, parece alterar a excitabilidade neuronal nessa região. rTMS também altera a função dos circuitos cerebrais conectados ao DLPFC. Este aplicativo propõe uma abordagem inovadora para elucidar o mecanismo de ação (MOA) subjacente a essas mudanças de circuito, usando o MDD como um modelo translacional significativo.

Uma forma de rTMS, a estimulação theta burst (TBS), tem efeitos particularmente fortes na excitabilidade cortical: a pulsação intermitente sobre o DLPFC esquerdo (iTBS) aumenta a excitabilidade, enquanto a pulsação contínua sobre o DLPFC direito (cTBS) reduz a excitabilidade. O TBS aplicado ao DLPFC altera a conectividade funcional com os córtices cingulado anterior, frontal medial e orbitofrontal (ACC, MFC e OFC); no entanto, o MOA subjacente a essas mudanças na conectividade não é totalmente compreendido. Os dados piloto serão obtidos para um pedido de concessão maior que testará a hipótese de que as mudanças na excitabilidade local estão por trás das mudanças na conectividade funcional e na eficácia terapêutica do TBS para MDD.

A modulação do TBS da excitabilidade cortical pode ser modulada, por sua vez, pelo sistema neurotransmissor serotoninérgico (5HT), que também é um alvo chave dos medicamentos antidepressivos clássicos. Os pesquisadores usarão o inibidor de transporte 5HT citalopram (CIT), um agente antidepressivo clínico amplamente utilizado, para investigar a modulação serotonérgica da conectividade funcional e as medidas neurofisiológicas da excitabilidade.

O cloridrato de citalopram intravenoso está disponível para prescrição a pacientes com depressão maior refratária ao tratamento e transtornos de ansiedade na maior parte da Europa continental há mais de 30 anos. Nos EUA, tem sido usado extensivamente como um medicamento experimental para estudar a neuroquímica humana e em ensaios clínicos para transtornos depressivos. Um IND da Universidade de Pittsburgh tem utilizado este composto com segurança como uma ferramenta de pesquisa por mais de 10 anos (Smith et al., 2009).

Este estudo duplo-cego recrutará 30 indivíduos diagnosticados com Transtorno Depressivo Maior (MDD). Os indivíduos serão randomizados para tratamento agudo (dose única) com citalopram (CIT) 40 mg iv ou placebo, contrabalançado e combinado com uma das duas formas de Estimulação Magnética Transcraniana não cega, ou seja, Estimulação Theta Burst intermitente ou Estimulação Theta Burst contínua. As avaliações para este estudo incluem varreduras cerebrais, gravações qEEG e escalas cognitivas e de humor. Uma infusão de citalopram/placebo e 10 tratamentos TBS serão administrados ao longo de aproximadamente duas semanas.

Trinta indivíduos com idades entre 21 e 55 anos com diagnóstico DSM-V de MDD serão incluídos em um estudo de tratamento de duas semanas. Após uma avaliação diagnóstica inicial, todos os indivíduos serão submetidos à avaliação pré-tratamento da conectividade funcional do cérebro (qEEG e fMRI) e conectividade estrutural (DTI). Eles então serão randomizados 1:1 para tratamento com uma dose intravenosa de CIT ou placebo (PBO), seguido por 1:1 randomizado para duas semanas (10 sessões) de tratamento com iTBS para esquerda ou cTBS para DLPFC direito (quatro condições de tratamento). O final da Semana 2 constituirá o endpoint primário.

O qEEG de alta densidade será registrado durante a sessão inicial de tratamento CIT-TBS usando qEEG compatível com TMS. Essas gravações serão usadas para avaliar as mudanças na excitabilidade com o tratamento CIT/PBO e iTBS/cTBS (ou seja, TMS evocado Local Mean Field Power, ou LMFP). Os investigadores determinarão se as alterações na excitabilidade cortical em DLPFC são moduladas pela neurotransmissão 5HT.

Em seguida, serão examinadas as alterações na neuroplasticidade nos circuitos límbicos envolvendo DLPFC, desde a linha de base pré-tratamento até após o primeiro tratamento, e da linha de base até o endpoint primário, usando medidas de conectividade funcional. O qEEG será usado para medir mudanças na sincronização do sinal e no fluxo de informações (ou seja, coerência defasada, Causalidade de Granger), bem como localização e propagação de fontes de corrente (localização de fonte LORETA). A fMRI será usada para examinar a função de rede em estado de repouso (sinal BOLD). Os investigadores testarão se as alterações na excitabilidade medidas no primeiro tratamento estão correlacionadas com as alterações na conectividade com o primeiro tratamento, bem como ao longo de todo o tratamento. A correlação sugeriria que a excitabilidade pode exercer um efeito metaplásico na conectividade funcional em circuitos límbicos envolvendo DLPFC.

Por fim, os investigadores examinarão a alteração dos sintomas no endpoint primário e determinarão se as alterações de excitabilidade e conectividade se correlacionam com a melhora dos sintomas. O exame integrado das alterações na excitabilidade, conectividade imediata e de longo prazo e melhora dos sintomas elucidará o MOA da TBS e poderá levar a estratégias para melhorar os resultados do tratamento.

Diagnóstico e avaliação clínica. Trinta indivíduos com diagnóstico DSM-V de TDM estabelecido usando o Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI, versão 7.0) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations) serão inscritos, com todos os indivíduos apresentando sintomas depressivos de pelo menos gravidade moderada, conforme indicado por uma pontuação de 17 itens na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton [Ham-D17] > 17 (23 abaixo) serão inscritos. Os indivíduos serão submetidos a avaliação clínica usando métodos semelhantes aos empregados em nossos estudos de tratamento anteriores usando TMS (Leuchter et al., 2015). Os indivíduos não terão entrado em remissão com pelo menos dois medicamentos antidepressivos anteriores (Sackeim et al., 1990; Vasavada et al., 2016) e devem estar livres de qualquer medicamento conhecido por afetar significativamente a função cerebral por pelo menos dez dias antes da inscrição (exceto fluoxetina, que exigirá uma lavagem de cinco semanas) (Vasavada et al., 2016). Os indivíduos serão excluídos se atenderem aos critérios do DSM-V para qualquer outro humor, ansiedade ou transtorno psicótico primário atual do Eixo I, depressão secundária a uma condição médica geral ou doença induzida por substância. Os indivíduos também serão excluídos se tiverem intenção ou plano suicida atual, histórico de abuso ou dependência de substâncias nos últimos seis meses (exceto nicotina e cafeína), Transtorno Bipolar ou transtorno psicótico (ao longo da vida), transtorno alimentar (atual ou no passado ano), Transtorno Obsessivo Compulsivo (ao longo da vida), Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT, atual ou no último ano), doença médica ou neurológica que contra-indicaria a administração das intervenções do estudo ou complicaria a interpretação dos resultados do estudo, ou ter um dispositivo médico implantado ou metal em seu corpo que contra-indicaria um tratamento de MRI ou TMS (Leuchter et al., 2015). Os indivíduos também serão excluídos se tiverem história anterior com citalopram IV. As mulheres que estão atualmente grávidas, que não usam um meio de controle de natalidade medicamente aceitável ou que estejam amamentando serão excluídas. Uma triagem de drogas na urina será realizada e os indivíduos com triagem positiva para substâncias ilícitas serão excluídos.

Os sintomas de humor serão examinados após a primeira, segunda e décima sessões de tratamento usando as Impressões Globais do Clínico - Gravidade da Doença (CGI-S) e Melhoria (CGI-I) (Cohen et al., 2014) e o avaliado pelo sujeito Inventário de auto-relato de sintomatologia depressiva (IDS-SR) (Connolly et al., 2012), com sintomas de ideação suicida avaliados usando a Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) (Cornwell et al., 2012). As avaliações no momento da entrada e saída do estudo incluirão classificações de sintomas com o Ham-D17 e avaliações de qualidade de vida e estado funcional com o Inventário de Qualidade de Vida (QOLI) (Dandash et al., 2015). A resposta ao tratamento no endpoint primário é definida como uma melhora de 50% ou mais da linha de base no Ham-D17 e a remissão como uma pontuação final do Ham-D17 < 7.

Procedimentos de tratamento Infusão de citalopram (CIT) e placebo (PBO). CIT e PBO salino serão administrados por via intravenosa usando procedimentos clínicos estabelecidos. Uma dose única de citalopram 40 mg em solução salina normal de 60 cc, ou solução salina PBO, será administrada por via intravenosa em condições duplo-cegas via bomba durante um período de 40 minutos. O sangue será coletado na conclusão da infusão para obter uma amostra de plasma para os níveis de CIT. Os indivíduos estarão em jejum após a meia-noite ou por um mínimo de 8 horas antes de serem submetidos à infusão. O monitoramento dos sinais vitais incluirá pressão arterial, oximetria de pulso e registro da frequência respiratória a cada 3 minutos e uma tira de ritmo cardíaco contínuo. Uma alteração superior a 25% na frequência cardíaca ou na pressão arterial em relação à linha de base ou aumento absoluto na frequência cardíaca acima de 120 bpm ou pressão arterial sistólica ≥ 180 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≥ 105 mm Hg mantida por mais de 2 minutos solicitará o interrupção imediata da infusão duplo-cega e avaliação para intervenção. Da mesma forma, uma queda na saturação de O2 via oximetria de pulso para menos de 92% solicitará avaliação do indivíduo, iniciará o uso de cânula nasal O2 a 2 litros/min ou a taxa necessária para retornar a saturação de O2 à linha de base em ar ambiente ou superior a 95%. Um investigador médico administrará a infusão de CIT ou PBO, realizará a avaliação do sujeito e orientará a equipe de enfermagem. O monitoramento do estado mental também ocorrerá durante a infusão duplo-cega para avaliar quaisquer efeitos comportamentais ou psicológicos indesejáveis. Os indivíduos serão instruídos a não dirigir por até 24 horas após a infusão e precisarão ser levados de e para a UCLA para o procedimento.

Estimulação Magnética Transcraniana (TBS) Theta Burst. A estimulação será realizada usando um estimulador bifásico Magstim Rapid2 com uma bobina em forma de 8 (largura de 14 cm) e intensidade de campo de pico de 2 T. As porcentagens de estimulação são expressas como uma proporção da Saída Máxima do Estimulador (MSO) desta unidade individual. Esta unidade pode gerar os padrões de estimulação theta-burst em intensidades de 45% MSO ou abaixo, bem dentro da faixa do limiar motor individual (MT) da maioria dos participantes. Para determinar MT, a bobina será mantida mediolateralmente sobre a região do córtex motor esquerdo com o cabo apontando para trás e 45° da linha média sagital. Esta técnica induz corrente aproximadamente perpendicular ao sulco central. O primeiro músculo interósseo dorsal direito (FDI) será monitorado com eletromiografia de superfície (5000 Hz). Os pulsos de TMS serão entregues em uma grade em intensidades supralimiares para identificar o local que produz o maior e mais consistente potencial evocado motor (MEP) registrado no FDI. As intensidades neste hotspot serão reduzidas em 1% a cada estimulação. A estimulação de intensidade mais baixa que produz amplitudes MEP de pico a pico > 100 μV em pelo menos 5 de 10 tentativas sob condições de ativação suave do FDI é definida como o limiar motor ativo (AMT). A intensidade TBS é então ajustada para 120% AMT.

TBS consiste em três pulsos TMS dados a 50 Hz, com este trio repetido a uma frequência de 5 Hz (a cada 200 ms) (Huang et al., 2005). 1800 pulsos de cTBS serão entregues ao DLPFC direito e um número igual ao DLPFC esquerdo seguindo o paradigma iTBS de um trem de 2 s repetido a cada 10 s. Esse número de pulsos demonstrou ter eficácia antidepressiva após duas semanas de tratamento (Li et al., 2014). O DLPFC esquerdo e direito será direcionado usando as localizações dos eletrodos F3 e F4 EEG, respectivamente. Este método para a colocação do ímã tem uma relação próxima com a colocação do ímã sobre áreas de Broadmann definidas radiograficamente (BAs) em DLPFC (isto é, BA46) (Ahdab et al., 2010; Fitzgerald et al., 2009). Essa abordagem, amplamente utilizada na prática clínica, nos permitirá relacionar facilmente os achados deste projeto com o uso clínico. Os investigadores reconhecem que este método probabilístico para definir DLPFC pode resultar em alguma variabilidade de posicionamento do ímã em relação à neuroanatomia subjacente. Dada a variabilidade interindividual na anatomia sulcal e giral, no entanto, pode não ser possível identificar de forma confiável um BA específico em todos os indivíduos, e não existe um método "padrão-ouro" para padronizar o direcionamento neuroanatômico entre os indivíduos. Os investigadores terão as localizações dos eletrodos de superfície digitalizadas de todos os indivíduos, e essas localizações serão fundidas com as imagens estruturais de ressonância magnética obtidas de cada indivíduo na linha de base e após o 10º tratamento com iTBS. Isso nos permitirá utilizar os dados de colocação da bobina neuroanatômica como uma covariável post-hoc nas análises de dados (consulte a integração de imagem MRI-EEG abaixo).

Registros e análises neurofisiológicas. Gravação de EEG. Os dados serão registrados usando o sistema EEG compatível com TMS "eego mylab" a uma taxa de amostragem de 1000 Hz (Advanced Neuro Technology [ANT]; Enschede, Holanda). Os eletrodos serão aplicados usando o sistema "WaveGuard" de 64 eletrodos com eletrodos Ag/AgCl sinterizados montados em uma capa elástica e posicionados de acordo com o Sistema 10-20 Estendido. O material e a forma dos eletrodos evitam loops de corrente e são projetados para mudanças mínimas de CC e ótima estabilidade do sinal de entrada durante o TMS. A tampa utiliza blindagem ativa de cada cabo para limitar o ruído elétrico. Os dados são registrados usando amplificadores DC de EEG de banda completa que retornam ao nível de sinal de linha de base fisiológica em 10 ms após o final do pulso TMS. Filtros não serão aplicados durante a aquisição de dados, e a gravação será realizada usando uma referência de média comum com impedância mantida abaixo de 5 kΩ. O EOG será registrado colocando dois eletrodos acima e abaixo do olho esquerdo. O EEG será processado off-line no BrainVisionAnalyzer2 (BVA2) (BrainProducts GmbH; Gilching, Alemanha) com um filtro passa-banda digital (deslocamento de fase zero Butterworth, 0,5-70 Hz, 12 dB/oitava; mais entalhe de 60 Hz) antes segmentação em períodos de 2 s (período pré-estímulo de 100 ms), eliminação de tendências e correção da linha de base. Inicialmente, os dados serão processados ​​usando métodos de rejeição de artefatos semiautomáticos descritos anteriormente, incluindo ±100 μV gradiente de pico a pico de voltagem ou baixa atividade persistente (Leuchter et al., 2012), seguido de inspeção visual por dois técnicos independentes para eliminar os dados contaminados por artefatos de movimento muscular, da cabeça ou dos olhos. A Adaptive Mixture ICA (AMICA) também será usada para separar processos de origem não cerebral, incluindo piscar de olhos e sacadas, músculo do couro cabeludo, artefato eletrocardiográfico e ruído de linha, aumentando a relação sinal-ruído (artefato) e aumentando a confiabilidade de alta frequência análises de frequência (beta e gama), bem como localização da fonte cerebral (Bigdely-Shamlo et al., 2013; Delorme et al., 2011).

Medidas de excitabilidade. A excitabilidade será medida usando os métodos de Potência de Campo Média Local (LMFP) e Potência de Campo Média Global (GMFP). A amplitude da voltagem oscilatória é a principal medida que reflete diretamente a excitabilidade cortical e, portanto, as mudanças na potência do campo EEG são usadas como o principal indicador de mudanças na excitabilidade. LMFP pode ser usado como uma medida de excitabilidade no local de estimulação TMS em qualquer região do córtex; GMFP é uma medida de excitabilidade global que tem sido usada para estudar uma série de tratamentos de neuromodulação não invasivos (Casarotto et al., 2013; Chung et al., 2015; Huber et al., 2008; Pellicciari et al., 2013; Romero Lauro et al., 2014). Após a administração de um estímulo local, uma mudança focal na excitabilidade pode provocar uma mudança global; como resultado, o GMFP pode ser usado para interpretar LMFP e determinar se uma alteração local na excitabilidade permanece focal ou se torna parte de uma alteração global na excitabilidade. Para as determinações de excitabilidade, pulsos únicos de TMS serão entregues no DLPFC esquerdo ou direito (localização do eletrodo F3 ou F4, coincidindo com o local do tratamento) 10 minutos antes e depois das sessões de tratamento. Dado o número de pulsos de TBS administrados no protocolo, pode-se esperar que as alterações na excitabilidade permaneçam estáveis ​​por pelo menos uma hora após o tratamento com TBS (Huang et al., 2005). Os pulsos serão administrados a uma frequência de 0,25 Hz para que sejam suficientemente pouco frequentes para não afetar a excitabilidade. Durante a determinação da excitabilidade, os sujeitos usarão tampões de ouvido e um ruído de mascaramento será reproduzido para reproduzir o "clique" do TMS em componentes de frequência variável no tempo, a fim de suprimir os potenciais evocados auditivos. Os TEPs serão calculados pela média de ensaios únicos livres de artefatos válidos, filtrando entre 2 e 40 Hz e executando a correção da linha de base antes e depois do pulso TMS. O LMFP será calculado a partir das amplitudes dos TEPs calculados a partir de F3 ou F4 e seus respectivos quatro eletrodos circundantes, enquanto o GMFP será calculado a partir de todos os 64 eletrodos. GMFP e LMFP serão calculados em janelas de tempo de 30 ms seguindo o pulso TMS variando do final do pulso a 400 ms (ou seja, 0-30 ms, 30-60 ms, 60-90 ms, etc.) mudanças posteriores na excitabilidade podem ser detectadas. Pontos de tempo iniciais (< 90 ms) serão usados ​​para avaliar LMFP, e pontos de tempo posteriores serão usados ​​para avaliar GMFP e espalhar a excitabilidade alterada para outras regiões corticais.

Medidas regionais de atividade neurofisiológica. A densidade da fonte de corrente (CSD) em estruturas de substância cinzenta será calculada usando o método eLORETA (Exata Low Resolution Brain Electromagnetic TomogrAphy) (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) (Lehmann e outros, 2014). O eLORETA calcula a atividade neurofisiológica local (Current Source Density, ou CSD) como uma soma linear ponderada dos potenciais elétricos do couro cabeludo. As medições de CSD usando eLORETA foram validadas como fontes corticais de atividade neurofisiológica e evitam a ambigüidade da localização da fonte e a dependência de referência que são inerentes às medições de EEG do couro cabeludo (Lehmann et al., 2014; Pascual-Marqui et al., 2011 ). O método identifica a distribuição mais suave possível de fontes em um modelo de cabeça esférica de três conchas, consistindo em CSD em cada um dos 6239 voxels corticais (mais hipocampo e amígdala) (resolução espacial de 5 mm) no espaço do Montreal Neurological Institute (MNI) com coordenadas de eletrodo atribuído de acordo com o registro cruzado entre a geometria da cabeça esférica e realista (Towle et al., 1993). As áreas de Brodmann relatadas utilizam o espaço MNI corrigido para coincidir com o espaço de Talairach (Brett et al., 2002). Regiões de interesse (ROIs) serão criadas para sub-regiões do ACC, OFC, hipocampo, ínsula e outras ROIs corticais no sistema límbico com base em nosso trabalho anterior e na literatura mais ampla (Arns et al., 2015; Korb et al. , 2008; Korb et al., 2009; Korb et al., 2011; Whitton et al., 2016).

Medidas de conectividade neurofisiológica. Os investigadores usarão uma medida neurofisiológica primária e várias técnicas complementares como medidas secundárias (exploratórias) para examinar a linha de base e as mudanças na conectividade neurofisiológica. Nossa medida de conectividade primária baseada em dados CSD será examinada usando coerência "desfasada" (omitindo ângulo de fase zero) com base em técnicas de modelagem de fonte intracortical (Lehmann et al., 2014; Pasi et al., 1989). Os investigadores identificarão ROIs corticais em todo o PFC, hipocampo e amígdala com base em BAs e atlas probabilísticos subcorticais e aplicarão a opção eLORETA "todos os voxels mais próximos" aos voxels atribuídos aos ROIs. Os investigadores usarão os ROIs identificados pelo eLORETA como mostrando alta atividade para semear as análises de conectividade; Os investigadores antecipam que os principais ROIs de interesse serão aqueles com fortes conexões com DLPFC no sistema límbico, incluindo OFC, MFC, ACC, hipocampo e ínsula. A coerência defasada representa um dos dois principais componentes da conectividade neurofisiológica: instantânea e defasada. A componente desfasada é mediada por atrasos de tempo fisiológicos, com a contribuição instantânea para que a conectividade seja eliminada. Este método retém seletivamente a conectividade devido a processos fisiológicos (para qualquer atraso de tempo mensurável diferente de zero) que não é confundido por efeitos de baixa resolução e condução de volume (Lehmann et al., 2014).

As medidas secundárias também examinarão a conectividade e o acoplamento de frequência cruzada no espaço do eletrodo usando a caixa de ferramentas de fluxo de informações da fonte (SIFT) (Delorme et al., 2011). Este método usa modelagem autorregressiva multivariada variável no tempo (adaptativa) para detectar e medir flutuações na conectividade efetiva entre fontes de atividade neural. este método é complementar ao método de coerência defasada no uso de medidas multivariadas avançadas de fluxo de informação direcionado (por exemplo, Modelagem de Causalidade de Granger e modelagem de Função de Transferência Direcionada). As funções SIFT serão usadas para examinar as mudanças na conectividade efetiva entre as diferentes condições experimentais e entre os grupos de tratamento, usando técnicas de bootstrap/resampling para corrigir comparações múltiplas. 'Network Projection', que é uma extensão da Measure Projection (Bigdely-Shamlo et al., 2013) será realizada usando conectividade pairwise para medir a entrada, que é calculada desfocando os locais dos dipolos e carregando-os com medidas de conectividade. O espaço cerebral será então segmentado em 88 ROIs anatômicos predefinidos fornecidos pela rotulagem anatômica automatizada (AAL) obtida do WFU Pick Atlas (que é um plug-in SPM). Neste ponto, todos os sujeitos têm matriz 88x88 de valores de conectividade, portanto cada sujeito tem 7744 (88x88=7744) combinações possíveis de fluxos causais direcionados. As diferenças de condição de diagnóstico serão calculadas e as estatísticas de bootstrap serão executadas para cada condição para controlar o erro tipo 1.

Exames e análises de ressonância magnética. Ressonâncias magnéticas estruturais e funcionais, incluindo DTI, serão adquiridas usando um scanner Siemens Prisma-FIT 3 Tesla no centro de mapeamento cerebral Ahmanson-Lovelace da UCLA. Este scanner é o mais recente produto Siemens 3T modelado após o sistema personalizado Skyra desenvolvido originalmente para o Human Connectome Project (HCP). Os investigadores utilizarão os protocolos HCP otimizados (http://www.humanconnectome.org/) para garantir que os dados de conectividade sejam coletados e processados ​​com métodos de ponta que serão interpretáveis ​​no contexto de outros NIH em andamento pesquisar. O tempo total de digitalização será de cerca de uma hora.

RM estrutural (sMRI). Uma varredura estrutural do cérebro inteiro será obtida para registro com dados de EEG e avaliação da morfologia (MPRAGE, TR=2300 ms, TE=3 ms, FOV=256 mm, 208 cortes, 0,8 x .8 x .8 voxels mm). Os protocolos HCP sMRI padronizados incluem varreduras de alta resolução ponderadas em 3D T1 e T2 (T1w e T2w). Analisadas em conjunto, essas sequências melhoram a extração automatizada de características cerebrais, embora as varreduras T1 e T2 também possam ser examinadas separadamente.

RM por tensor de difusão (DTI). A aquisição de dados DTI será usada para medir a conectividade estrutural da substância branca. O DTI será adquirido com dois gradientes ponderados por difusão de b = 0 e 1000 s/mm2 em 98 direções ortogonais (TE = 89,2 ms, TR = 3222 ms, FOV = 210 mm, 92 cortes, voxels de 1,5 x 1,5 x 1,5 mm). O HCP também usa HARDI (High Angular Resolution Diffusion Imaging) que fornece maior precisão para mapear a direção das fibras em regiões onde as fibras estão se cruzando e permite tratografia probabilística para estimar trajetórias de fibra de ROIs definidos com outras modalidades de imagem (sMRI, fMRI ou EEG). Esses mesmos protocolos de aquisição serão usados ​​para este projeto.

fMRI em estado de repouso (fMRI). A fMRI será usada para caracterizar a função de rede do estado de repouso de maneira complementar ao EEG. Os investigadores usarão uma sequência ecoplanar (72 cortes axiais por volume, matriz 104×90 [2,0×2,0×2,0mm3], FOV = 208 mm, TE = 33,1 ms, TR = 720ms, FA = 52°, 420 volumes) para medir sinais BOLD em estado de repouso. A sequência EPI multibanda HCP fMRI oferece excelente resolução espacial e temporal e contém codificação de fase anterior-posterior e posterior-anterior para corrigir distorções anatômicas.

Processamento de imagens de ressonância magnética. Os investigadores já instalaram o pipeline HCP desenvolvido pelo grupo da Universidade de Washington e processaram dados compatíveis com HCP coletados na UCLA usando esse pipeline, alcançando segmentação de tecidos de alta qualidade no T1w MRI, tratografia de substância branca usando HARDI e redes cerebrais em repouso baseadas em fMRI. Cada pipeline é descrito separadamente abaixo.

ressonância magnética estrutural. Três pipelines HCP são aplicados aos dados de sMRI (T1w e T2w). O pipeline PreFreeSurfer registra imagens T1w e T2w, executa correção de campo de viés e normaliza essas imagens para o espaço MNI. O pipeline FreeSurfer recria o pipeline reconall do FreeSurfer, que segmenta tecidos, reconstrói superfícies corticais e alinha imagens a atlas padrão de volume e superfície.

DTI. O pipeline de pré-processamento de difusão executa etapas de pré-processamento padrão usando FSL, incluindo intensidade de equalização de b0s entre execuções, remoção de EPI e distorções de correntes parasitas, correção de não linearidades de movimento e gradiente e registro de imagens T1w. Os investigadores realizam o pós-processamento usando o BrainSuite e seu BrainSuite Diffusion Pipeline (BDP) (http://brainsuite.org), o que nos permite calcular a tractografia determinística usando os dados ODF para gerar tratos de difusão de todo o cérebro. Os investigadores então calcularão a anisotropia fracional média (FA), difusividade média (MD), difusividade radial (RD) e número de tratos ao longo das vias da substância branca que conectam os ROIs anatômicos (circuitos específicos associados à depressão, incluindo tratos originários do ACC subgenual e DLPFC).

fMRI em estado de repouso. Os protocolos de pré-processamento para dados funcionais incluem dois pipelines. O primeiro, fMRIVolume, corrige as imagens para distorções espaciais e movimento, registra imagens T1w, corrige o movimento do assunto, entre outras etapas padrão. O pipeline fMRISurface alinha a saída do fMRIVolume às superfícies corticais, incluindo o mapeamento em um sistema "grayordinate" para facilitar a comparação e a análise entre os assuntos. Os investigadores realizam o pós-processamento de fMRI em estado de repouso usando um novo método que é sensível às diferenças espaciais entre os indivíduos. Para a análise teórica dos gráficos das redes cerebrais, os investigadores usarão componentes independentes calculados pelo ICA, bem como ROIs estruturais baseados no atlas de Destrieux como nós, e as relações conexionais entre cada par de componentes serão avaliadas por análise de correlação parcial. As redes cerebrais serão caracterizadas por parâmetros de rede calculados a partir de suas matrizes de adjacência para descrever quantitativamente a topologia das redes, incluindo 1) grau de nó, distribuição de grau e assortatividade; 2) coeficiente de agrupamento e motivos; 3) comprimento do caminho e eficiência; 4) densidade ou custo da conexão; 5) hubs, centralidade e robustez; e 5) modularidade.

Integração de imagem MRI-EEG. A fim de identificar a localização do local do couro cabeludo do eletrodo F3 no qual o TBS está sendo entregue no espaço de MRI, bem como integrar totalmente os conjuntos de dados de EEG e MRI, os investigadores empregarão o sistema digitalizador de eletrodos 3D Advanced Neuro Technology Xensor (ANT Neuro ; Enschede, Holanda). Este sistema usa uma varinha de digitalização com marcadores reflexivos e uma câmera infravermelha para identificar as localizações 3D de todos os 64 eletrodos de EEG e três pontos de referência principais (nasion, pontos pré-auriculares esquerdo e direito) para cada participante em menos de 10 minutos. Os locais digitalizados em 3D são então co-registrados no cérebro modelo do Montreal Neurological Institute (MNI-Colin27) (Montreal Neurological Institute, Montreal, Canadá. URL www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). As localizações dos eletrodos podem ser usadas no sistema de neuronavegação Visor 2.0 (ANT Neuro; Enschede, Holanda) para visualizar o alvo de estimulação e o local do couro cabeludo associado que foi realmente usado durante o TBS em cada indivíduo. Depois de carregar as imagens de ressonância magnética brutas de cada sujeito no software Visor, a relação do local de estimulação F3 com o alvo DLPFC, bem como qualquer eletrodo individual com a neuroanatomia subjacente, pode ser identificada usando as coordenadas MNI.