주요 우울 장애(MDD)에서 경두개 자기 자극 동안 정맥(IV) Citalopram Hydrochloride의 효과

반복적 경두개 자기 자극(rTMS)은 주요 우울 장애(MDD)에 점점 더 보편화되고 있는 치료법입니다. 가장 일반적인 치료 대상인 배측 전두엽 피질(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)에 적용된 rTMS는 이 영역의 신경 흥분성을 변화시키는 것으로 보입니다. rTMS는 또한 DLPFC에 연결된 뇌 회로의 기능을 변경합니다. 이 응용 프로그램은 MDD를 중요한 변환 모델로 사용하여 이러한 회로 변경의 기본이 되는 동작 메커니즘(MOA)을 설명하기 위한 혁신적인 접근 방식을 제안합니다.

rTMS의 한 형태인 세타 버스트 자극(TBS)은 피질 흥분성에 특히 강한 영향을 미칩니다. 왼쪽 DLPFC(iTBS)에 대한 간헐적 펄스는 흥분성을 증가시키는 반면 오른쪽 DLPFC(cTBS)에 대한 지속적인 펄스는 흥분성을 감소시킵니다. DLPFC에 적용되는 TBS는 전방 대뇌 피질, 내측 전두엽 및 안와 전두 피질(ACC, MFC 및 OFC)과의 기능적 연결성을 변경합니다. 그러나 이러한 연결성 변화의 근저에 있는 MOA는 불완전하게 이해되고 있습니다. 파일럿 데이터는 국소 흥분성의 변화가 MDD에 대한 TBS의 기능적 연결성 및 치료 효능의 변화의 기초가 된다는 가설을 테스트할 더 큰 보조금 신청을 위해 얻을 것입니다.

피질 흥분성의 TBS 조절은 세로토닌성(5HT) 신경전달물질 시스템에 의해 차례로 조절될 수 있으며, 이는 또한 고전적인 항우울제 약물의 주요 표적이기도 합니다. 연구자들은 널리 사용되는 임상 항우울제인 5HT 수송 억제제 시탈로프람(CIT)을 사용하여 기능적 연결성의 세로토닌성 조절과 흥분성의 신경생리학적 측정을 조사할 것입니다.

정맥주사용 citalopram hydrochloride는 30년 이상 대부분의 유럽대륙에서 치료 불응성 주요우울증 및 불안장애 환자의 처방에 사용되어 왔다. 미국에서는 인간의 신경 화학을 연구하기 위한 연구 약물과 우울 장애에 대한 임상 시험에서 광범위하게 사용되었습니다. 피츠버그 대학교(University of Pittsburgh)의 IND는 이 화합물을 10년 이상 동안 연구 도구로 안전하게 활용했습니다(Smith et al., 2009).

이 이중 맹검 연구는 주요 우울 장애(MDD) 진단을 받은 30명의 피험자를 모집합니다. 피험자는 급성(단일 용량) 시탈로프람(CIT) 40mg iv 치료 또는 위약에 무작위 배정되며, 두 가지 형태의 맹검되지 않은 경두개 자기 자극, 즉 간헐적 세타 폭발 자극 또는 연속적 세타 폭발 자극 중 하나와 균형을 이루고 조합됩니다. 이 연구에 대한 평가에는 뇌 스캔, qEEG 기록, 인지 및 기분 척도가 포함됩니다. 1회의 시탈로프람/위약 주입 및 10회의 TBS 치료가 약 2주 과정에 걸쳐 시행될 것입니다.

MDD의 DSM-V 진단을 받은 21-55세의 30명의 피험자가 2주 치료 연구에 등록됩니다. 기본 진단 평가 후, 모든 피험자는 뇌 기능 연결성(qEEG 및 fMRI) 및 구조적 연결성(DTI)에 대한 치료 전 평가를 받게 됩니다. 그런 다음 CIT 또는 위약(PBO)의 정맥 투여로 1:1로 무작위 배정되고, iTBS로 왼쪽으로 또는 cTBS로 오른쪽 DLPFC로 2주(10회)의 치료에 1:1로 무작위 배정됩니다(4회 치료 조건). 2주의 끝은 기본 종점을 구성합니다.

고밀도 qEEG는 TMS 호환 qEEG를 사용하여 초기 CIT-TBS 치료 세션 전반에 걸쳐 기록됩니다. 이러한 기록은 CIT/PBO 및 iTBS/cTBS 치료(즉, TMS 유발 로컬 평균 전계 전력 또는 LMFP)로 흥분성의 변화를 평가하는 데 사용됩니다. 조사관은 DLPFC의 피질 흥분성의 변화가 5HT 신경 전달에 의해 조절되는지 여부를 결정할 것입니다.

다음으로, 기능적 연결 측정을 사용하여 DLPFC와 관련된 변연계의 신경가소성 변화를 치료 전 기준선에서 첫 번째 치료 후까지, 그리고 기준선에서 일차 종점까지 조사합니다. qEEG는 신호 동기화 및 정보 흐름(즉, 지연된 일관성, Granger Causality)의 변화와 현재 소스의 위치 및 확산(LORETA 소스 현지화)을 측정하는 데 사용됩니다. fMRI는 휴식 상태 네트워크 기능(BOLD 신호)을 검사하는 데 사용됩니다. 조사관은 첫 번째 치료에서 측정된 흥분성의 변화가 전체 치료 과정뿐만 아니라 첫 번째 치료와의 연결성 변화와 상관관계가 있는지 테스트할 것입니다. 상관 관계는 흥분성이 DLPFC를 포함하는 변연계 회로의 기능적 연결성에 대해 변성 효과를 발휘할 수 있음을 시사합니다.

마지막으로 조사관은 1차 종점에서 증상 변화를 조사하고 흥분성 및 연결성 변화가 증상 개선과 상관관계가 있는지 여부를 결정합니다. 흥분성, 즉각적이고 장기적인 연결성, 증상 개선의 변화에 ​​대한 통합 검사는 TBS의 MOA를 밝히고 치료 결과를 향상시키는 전략으로 이어질 수 있습니다.

임상 진단 및 평가. Mini International Neuropsychiatric Interview(MINI, 버전 7.0)(http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations)를 사용하여 확립된 MDD의 DSM-V 진단을 받은 30명의 피험자가 등록되며, 모든 피험자는 우울 증상이 있습니다. 17개 항목 Hamilton Depression Rating Scale[Ham-D17] 점수 > 17(아래 23)로 표시되는 중등도 이상의 중증도가 등록됩니다. 피험자는 TMS를 ​​사용한 이전 치료 연구에서 사용한 것과 유사한 방법을 사용하여 임상 평가를 받게 됩니다(Leuchter et al., 2015). 피험자는 적어도 2개의 이전 항우울제 약물(Sackeim et al., 1990; Vasavada et al., 2016)로 관해 상태에 진입하지 못했고 적어도 10일 동안 뇌 기능에 상당한 영향을 미치는 것으로 알려진 약물을 복용하지 않았어야 합니다. 등록(5주 세척이 필요한 플루옥세틴 ​​제외)(Vasavada et al., 2016). 피험자가 다른 현재 기본 Axis I 기분, 불안 또는 정신병 장애, 일반 의학적 상태에 이차적인 우울증 또는 물질로 인한 질병에 대한 DSM-V 기준을 충족하는 경우 피험자는 제외됩니다. 현재 자살 의도 또는 계획이 있는 경우, 지난 6개월 이내에 약물 남용 또는 의존의 병력이 있는 경우(니코틴 및 카페인 제외), 양극성 장애 또는 정신병 장애(평생), 섭식 장애(현재 또는 과거에 1년), 강박 장애(평생), 외상 후 스트레스 장애(PTSD, 현재 또는 지난 1년 이내), 연구 개입의 투여를 금하거나 연구 결과의 해석을 복잡하게 만들거나 이식된 의료 기기를 가지고 있는 내과적 또는 신경계 질환 또는 MRI 또는 ​​TMS 치료를 금하는 체내 금속(Leuchter et al., 2015). IV citalopram을 사용한 이전 병력이 있는 경우 피험자도 제외됩니다. 현재 임신 ​​중이거나 의학적으로 허용되는 피임 수단을 사용하지 않거나 모유 수유 중인 여성은 제외됩니다. 소변 약물 스크리닝이 수행되고 불법 물질에 대해 양성 스크리닝을 받은 피험자는 제외됩니다.

기분 증상은 Clinician Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) and Improvement (CGI-I) (Cohen et al., 2014)를 사용하여 1차, 2차 및 10차 치료 세션 후에 검사할 것이며, 콜롬비아-자살 심각도 평가 척도(C-SSRS)(Cornwell et al., 2012)를 사용하여 자살 생각의 증상을 평가한 우울증 증상-자기 보고서(IDS-SR) 목록(Connolly et al., 2012). 연구 시작 및 종료 시점의 평가에는 Ham-D17의 증상 등급과 QOLI(Quality of Life Inventory)의 삶의 질 및 기능적 상태 등급이 포함됩니다(Dandash et al., 2015). 1차 종점에서의 치료 반응은 Ham-D17 기준선에서 50% 이상의 개선으로 정의되고 관해는 최종 Ham-D17 점수 < 7로 정의됩니다.

치료 절차 시탈로프람(CIT) 및 위약(PBO) 주입. CIT 및 식염수 PBO는 확립된 임상 절차를 사용하여 정맥 주사로 투여됩니다. 60cc 생리 식염수 또는 생리 식염수 PBO에 담긴 시탈로프람 40mg의 단일 용량은 이중 맹검 조건에서 펌프를 통해 40분 동안 정맥 주사됩니다. CIT 수준에 대한 혈장 샘플을 얻기 위해 주입 종료 시 혈액을 채취합니다. 피험자는 자정 이후 또는 주입을 받기 전 최소 8시간 동안 금식할 것입니다. 생체 신호 모니터링에는 혈압, 맥박 산소 측정, 3분마다 호흡수 기록 및 지속적인 심장 리듬 스트립이 포함됩니다. 기준선에서 심박수 또는 혈압이 25% 이상 증가하거나 심박수가 120bpm 이상으로 절대적으로 증가하거나 수축기 혈압이 180mmHg 이상 또는 확장기 혈압이 105mmHg 이상 2분 이상 지속되면 이중 맹검 주입의 즉각적인 중단 및 개입 평가. 유사하게, 맥박 산소 측정을 통해 92% 미만으로 O2 포화도가 떨어지면 피험자를 평가하고, 비강 캐뉼라 O2를 2리터/분으로 사용하거나 실내 공기 또는 95% 이상에서 O2 포화도를 기준선으로 되돌리는 데 필요한 속도를 시작합니다. 의사 조사관은 CIT 또는 PBO 주입을 관리하고, 대상 평가를 수행하고 간호 직원을 지시합니다. 정신 상태 모니터링은 또한 이중 맹검 주입 동안 발생하여 부적절한 행동 또는 심리적 영향을 평가합니다. 피험자는 주입 후 최대 24시간 동안 운전하지 않도록 지시받으며 절차를 위해 UCLA까지 운전해야 합니다.

세타 버스트 경두개 자기 자극(TBS). 자극은 그림 8 코일(폭 14cm)과 2T 피크 전계 강도가 있는 Magstim Rapid2 이상 자극기를 사용하여 수행됩니다. 자극 백분율은 이 개별 장치의 최대 자극기 출력(MSO)의 비율로 표시됩니다. 이 장치는 대부분의 참가자의 개별 운동 임계값(MT) 범위 내에서 45% MSO 이하의 강도에서 세타 버스트 자극 패턴을 생성할 수 있습니다. MT를 결정하기 위해 코일은 핸들이 뒤쪽을 가리키고 시상 정중선에서 45°를 향하도록 왼쪽 운동 피질의 영역에서 중간으로 유지됩니다. 이 기술은 중심 고랑에 대략 수직으로 전류를 유도합니다. 우측 제1등골간근(FDI)을 표면 근전도(5000Hz)로 모니터링합니다. TMS 펄스는 FDI에서 기록된 가장 크고 가장 일관된 모터 유발 전위(MEP)를 생성하는 위치를 식별하기 위해 임계값 이상의 강도로 그리드에 전달됩니다. 이 핫스팟의 강도는 각 자극마다 1%씩 낮아집니다. FDI의 부드러운 활성화 조건 하에서 10회 시도 중 최소 5회에서 피크 대 피크 MEP 진폭 >100μV를 생성하는 가장 낮은 강도 자극은 활성 모터 임계값(AMT)으로 정의됩니다. 그런 다음 TBS 강도는 120% AMT로 설정됩니다.

TBS는 50Hz에서 주어진 3개의 TMS 펄스로 구성되며, 이 3중선은 5Hz의 주파수(200ms마다)에서 반복됩니다(Huang et al., 2005). cTBS의 1800 펄스는 10초마다 반복되는 2초 트레인의 iTBS 패러다임에 따라 오른쪽 DLPFC로 전달되고 동일한 수의 왼쪽 DLPFC로 전달됩니다. 이 맥박 수는 치료 2주 후에 항우울제 효능이 있는 것으로 나타났습니다(Li et al., 2014). 왼쪽 및 오른쪽 DLPFC는 각각 F3 및 F4 EEG 전극 위치를 사용하여 타겟팅됩니다. 이 자석 배치 방법은 DLPFC(즉, BA46)에서 방사선학적으로 정의된 브로드만 영역(BA) 위에 자석을 배치하는 것과 밀접한 관계가 있습니다(Ahdab et al., 2010; Fitzgerald et al., 2009). 임상 실습에서 널리 사용되는 이 접근 방식을 통해 이 프로젝트의 결과를 임상 사용과 쉽게 연관시킬 수 있습니다. 연구자들은 DLPFC를 정의하기 위한 이 확률적 방법이 기본 신경해부학에 비해 자석 배치의 일부 가변성을 초래할 수 있음을 인식합니다. 그러나 열구 및 이랑 해부학의 개인 간 변동성을 감안할 때 모든 대상에서 특정 BA를 안정적으로 식별하는 것이 불가능할 수 있으며 대상 전체에 걸쳐 신경 해부학적 표적을 표준화하기 위한 "황금 표준" 방법이 없습니다. 조사관은 모든 피험자의 표면 전극 위치를 디지털화하고 이러한 위치는 기준선과 10번째 iTBS 치료 후 각 피험자로부터 얻은 구조적 MRI 이미지와 융합됩니다. 이를 통해 신경해부학적 코일 배치 데이터를 데이터 분석에서 사후 공변량으로 활용할 수 있습니다(아래 MRI-EEG 이미지 통합 참조).

신경생리학적 기록 및 분석. 뇌파 기록. 데이터는 1000Hz의 샘플링 속도로 "eego mylab" TMS 호환 EEG 시스템을 사용하여 기록됩니다(Advanced Neuro Technology[ANT]; Enschede, Netherlands). 전극은 소결된 Ag/AgCl 전극이 탄성 캡에 장착되고 Extended 10-20 시스템에 따라 배치된 64-전극 "WaveGuard" 시스템을 사용하여 적용됩니다. 전극의 재료와 모양은 전류 루프를 방지하며 TMS 동안 수신 신호의 최소 DC 이동과 최적의 안정성을 위해 설계되었습니다. 캡은 각 리드의 활성 차폐를 활용하여 전기 노이즈를 제한합니다. 데이터는 TMS 펄스 종료 후 10ms 이내에 생리학적 기준선 신호 수준으로 돌아가는 전대역 EEG DC 증폭기를 사용하여 기록됩니다. 데이터 수집 중에는 필터가 적용되지 않으며 임피던스가 5kΩ 미만으로 유지되는 공통 평균 기준을 사용하여 기록이 수행됩니다. EOG는 왼쪽 눈 위와 아래에 두 개의 전극을 배치하여 기록됩니다. EEG는 이전에 디지털 대역 통과 필터(Butterworth 제로 위상 편이, 0.5-70Hz, 12dB/oct, 60Hz 노치 추가)를 사용하여 BrainVisionAnalyzer2(BVA2)(BrainProducts GmbH, Gilching, Germany)에서 오프라인으로 처리됩니다. 2초 에포크(100ms 사전 자극 기간)로 세분화, 추세 제거 및 기준선 수정. 데이터는 초기에 ±100 μV 피크 대 피크 전압 단계 구배 또는 지속적인 낮은 활동(Leuchter et al., 2012)을 포함하여 이전에 설명한 반자동 아티팩트 제거 방법을 사용하여 처리된 후 두 명의 독립적인 기술자가 육안 검사하여 데이터를 제거합니다. 근육, 머리 또는 안구 운동 인공물에 의해 오염되었습니다. AMICA(Adaptive Mixture ICA)는 또한 눈 깜박임 및 단속운동, 두피 근육, 심전도 아티팩트 및 라인 노이즈를 포함한 비뇌 소스 프로세스를 분리하여 신호 대 잡음(아티팩트) 비율을 높이고 고주파의 신뢰성을 높이는 데 사용됩니다. (베타 및 감마) 주파수 분석 및 뇌 소스 위치 파악(Bigdely-Shamlo et al., 2013; Delorme et al., 2011).

흥분 측정. 흥분성은 LMFP(Local Mean Field Power) 및 GMFP(Global Mean Field Power) 방법을 사용하여 측정됩니다. 진동 전압 진폭은 피질 흥분성을 직접 반영하는 주요 측정값이므로 EEG 필드 전력의 변화는 흥분성 변화의 주요 지표로 사용됩니다. LMFP는 피질의 모든 영역에서 TMS 자극 부위의 흥분성을 측정하는 데 사용할 수 있습니다. GMFP는 다수의 비침습적 신경조절 치료를 연구하는 데 사용된 글로벌 흥분성의 척도입니다(Casarotto et al., 2013; Chung et al., 2015; Huber et al., 2008; Pellicciari et al., 2013; 로메로 라우로 외, 2014). 국소 자극을 투여한 후, 흥분성의 초점 변화는 전반적인 변화를 유발할 수 있습니다. 결과적으로 GMFP는 LMFP를 해석하고 흥분성의 국지적 변화가 초점을 유지하는지 또는 흥분성의 글로벌 변화의 일부가 되는지를 결정하는 데 사용될 수 있습니다. 흥분성 결정을 위해 단일 TMS 펄스는 치료 세션 전후 10분에 왼쪽 또는 오른쪽 DLPFC(치료 부위와 일치하는 F3 또는 F4 전극 위치)에 전달됩니다. 프로토콜에서 전달되는 TBS 펄스의 수를 고려할 때 흥분성의 변화는 TBS 치료 후 최소 1시간 동안 안정적으로 유지될 것으로 예상할 수 있습니다(Huang et al., 2005). 맥박은 0.25Hz의 주파수로 투여되어 흥분에 영향을 미치지 않도록 충분히 드물게 발생합니다. 흥분성 결정 중에 피험자는 귀마개를 착용하고 청각 유발 전위를 억제하기 위해 시변 주파수 구성 요소에서 TMS "클릭"을 재현하기 위해 마스킹 소음이 재생됩니다. TEP는 유효한 아티팩트가 없는 단일 시도를 평균화하고, 2~40Hz 사이에서 필터링하고, TMS 펄스 전후에 기준선 보정을 수행하여 계산됩니다. LMFP는 F3 또는 F4와 각각의 주변 전극 4개에서 평균화된 TEP의 진폭에서 계산되는 반면 GMFP는 64개 전극 모두에서 계산됩니다. GMFP 및 LMFP는 펄스의 끝에서 400ms(즉, 0-30ms, 30-60ms, 60-90ms 등) 범위의 TMS 펄스를 따르는 30ms 시간 창에서 계산되므로 초기 및 나중에 흥분성의 변화를 감지할 수 있습니다. 초기 시점(< 90ms)은 LMFP를 평가하는 데 사용되며 이후 시점은 GMFP를 평가하고 변경된 흥분성을 다른 피질 영역으로 확산하는 데 사용됩니다.

신경생리학적 활동의 지역 측정. 회백질 구조의 전류원 밀도(CSD)는 eLORETA(정확한 저해상도 뇌 전자기 단층 촬영) 방법(http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm)을 사용하여 계산됩니다. (레만 외, 2014). eLORETA는 두피 전위의 선형 가중 합으로 국소 신경생리학적 활동(현재 소스 밀도 또는 CSD)을 계산합니다. eLORETA를 사용한 CSD 측정은 신경생리학적 활동의 피질 소스로 검증되었으며 두피 EEG 측정에 내재된 소스 국소화 ​​및 참조 의존성의 모호성을 제거합니다(Lehmann et al., 2014; Pascual-Marqui et al., 2011 ). 이 방법은 전극 좌표가 있는 Montreal Neurological Institute(MNI) 공간에서 6239개의 피질 복셀(및 해마 및 편도체 포함)(5mm 공간 해상도)에서 CSD로 구성된 3개 껍질 구형 헤드 모델에서 소스의 가능한 가장 원활한 분포를 식별합니다. 구형 머리 형상과 실제 머리 형상 사이의 교차 등록에 따라 할당됩니다(Towle et al., 1993). 보고된 Brodmann 영역은 Talairach 공간과 일치하도록 수정된 MNI 공간을 활용합니다(Brett et al., 2002). 관심 영역(ROI)은 ACC, OFC, 해마, 뇌섬엽 및 변연계의 기타 피질 ROI의 하위 영역에 대해 이전 작업과 광범위한 문헌을 기반으로 생성됩니다(Arns et al., 2015; Korb et al. , 2008; Korb 등, 2009; Korb 등, 2011; Whitton 등, 2016).

신경생리학적 연결성 측정. 조사관은 신경생리학적 연결의 기준선과 변화를 조사하기 위해 하나의 기본 신경생리학적 측정과 보조(탐구적) 측정으로 여러 보완 기술을 사용합니다. CSD 데이터를 기반으로 하는 기본 연결 측정은 피질 내 소스 모델링 기술(Lehmann et al., 2014; Pasi et al., 1989)을 기반으로 "지연된" 일관성(제로 위상 각도 생략)을 사용하여 검사됩니다. 조사관은 BA 및 피질 하부 확률 지도를 기반으로 PFC, 해마 및 편도체 전체에서 피질 ROI를 식별하고 eLORETA 옵션 "모든 가장 가까운 복셀"을 ROI에 할당된 복셀에 적용합니다. 조사관은 eLORETA에서 식별한 ROI를 높은 활동성을 보이는 것으로 사용하여 연결성 분석을 시작합니다. 조사관은 주요 관심 ROI가 OFC, MFC, ACC, 해마 및 뇌섬엽을 포함하여 변연계에서 DLPFC와 강한 연관성을 가진 ROI가 될 것으로 예상합니다. 지연된 일관성은 신경생리학적 연결의 두 가지 주요 구성 요소인 즉석 및 지연 중 하나를 나타냅니다. 지연된 구성 요소는 생리적 시간 지연에 의해 조정되며 연결에 대한 즉각적인 기여는 제거됩니다. 이 방법은 저해상도 및 체적 전도 효과에 의해 혼동되지 않는 생리학적 과정(제로가 아닌 측정 가능한 시간 지연에 대해)으로 인해 연결성을 선택적으로 유지합니다(Lehmann et al., 2014).

2차 측정은 또한 SIFT(Source Information Flow Toolbox)를 사용하여 전극 공간에서 연결성과 교차 주파수 결합을 검사합니다(Delorme et al., 2011). 이 방법은 시변(적응형) 다변량 자동 회귀 모델링을 사용하여 신경 활동 소스 간의 효과적인 연결 변동을 감지하고 측정합니다. 이 방법은 지시된 정보 흐름의 고급 다변량 측정(예: Granger Causality Modeling 및 Directed Transfer Function 모델링)을 사용할 때 지연된 일관성 방법을 보완합니다. SIFT 기능은 다중 비교를 수정하기 위해 부트스트랩/리샘플링 기술을 사용하여 다양한 실험 조건과 처리 그룹 간의 효과적인 연결성 변화를 조사하는 데 사용됩니다. Measure Projection(Bigdely-Shamlo et al., 2013)의 확장인 'Network Projection'은 쌍극자 위치를 흐리게 하고 연결 측정으로 로드하여 계산되는 입력을 측정하기 위해 쌍별 연결을 사용하여 수행됩니다. 뇌 공간은 WFU Pick Atlas(SPM 플러그인)에서 얻은 자동 해부학 라벨링(AAL)에서 제공하는 88개의 미리 정의된 해부학적 ROI로 분할됩니다. 이 시점에서 모든 주제는 연결 값의 88x88 매트릭스를 가지므로 모든 주제는 7744(88x88=7744)의 방향성 인과 흐름 조합이 가능합니다. 진단 조건 차이가 계산되고 유형 1 오류를 제어하기 위해 각 조건에 대해 부트스트랩 통계가 수행됩니다.

MRI 스캐닝 및 분석. DTI를 포함한 구조적 및 기능적 MRI는 UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center에서 헤드 전용 Siemens Prisma-FIT 3 Tesla 스캐너를 사용하여 획득합니다. 이 스캐너는 HCP(Human Connectome Project)를 위해 원래 개발된 맞춤형 Skyra 시스템을 모델로 한 최신 Siemens 3T 제품입니다. 조사관은 최적화된 HCP 프로토콜(http://www.humanconnectome.org/)을 활용하여 연결성 데이터가 수집되고 진행 중인 다른 NIH의 맥락에서 해석할 수 있는 최첨단 방법으로 처리되도록 합니다. 연구. 총 스캔 시간은 약 1시간입니다.

구조 MRI(sMRI). EEG 데이터로 등록하고 형태를 평가하기 위해 전체 뇌 구조 스캔을 얻을 것입니다(MPRAGE, TR=2300ms, TE=3ms, FOV=256mm, 208 슬라이스, .8 x .8 x .8 mm 복셀). 표준화된 HCP sMRI 프로토콜에는 3D T1 및 T2 강조(T1w 및 T2w) 고해상도 스캔이 모두 포함됩니다. 함께 분석하면 이러한 시퀀스는 뇌 기능의 자동 추출을 개선하지만 T1 및 T2 스캔을 모두 개별적으로 검사할 수도 있습니다.

확산 텐서 MRI(DTI). DTI 데이터 획득은 백질의 구조적 연결성을 측정하는 데 사용될 것입니다. DTI는 98개의 직교 방향(TE = 89.2 ms, TR = 3222ms, FOV=210mm, 92 슬라이스, 1.5 x 1.5 x 1.5mm 복셀). HCP는 또한 HARDI(High Angular Resolution Diffusion Imaging)를 사용하여 섬유가 교차하는 영역에서 섬유의 방향을 매핑하는 데 더 높은 정밀도를 제공하고 다른 영상 방식(sMRI, fMRI 또는 ​​sMRI, fMRI 또는 뇌파). 이 동일한 수집 프로토콜이 이 프로젝트에 사용됩니다.

휴식 상태 fMRI(fMRI). fMRI는 EEG를 보완하는 방식으로 휴식 상태 네트워크 기능을 특성화하는 데 사용됩니다. 조사자는 에코 평면 시퀀스(볼륨당 72축 슬라이스, 104×90 매트릭스[2.0×2.0×2.0mm3], FOV=208mm, TE = 33.1ms, TR = 720ms, FA = 52°, 420 볼륨) 휴지 상태 BOLD 신호를 측정합니다. HCP fMRI 다중 대역 EPI 시퀀스는 우수한 공간 및 시간 해상도를 제공하고 해부학적 왜곡을 교정하기 위해 전후방 및 후방 전방 위상 인코딩을 포함합니다.

MRI 이미지 처리. 조사자들은 이미 워싱턴 대학 그룹에서 개발한 HCP 파이프라인을 설치하고 이 파이프라인을 사용하여 UCLA에서 수집한 HCP 준수 데이터를 처리하여 T1w MRI에서 고품질 조직 분할, HARDI를 사용하는 백질 tractography 및 기반 휴식 뇌 네트워크를 달성했습니다. fMRI. 각 파이프라인은 아래에 별도로 설명되어 있습니다.

구조 MRI. 3개의 HCP 파이프라인이 sMRI(T1w & T2w) 데이터에 적용됩니다. PreFreeSurfer 파이프라인은 T1w 및 T2w 이미지를 등록하고 바이어스 필드 보정을 수행하며 이러한 이미지를 MNI 공간으로 정규화합니다. FreeSurfer 파이프라인은 조직을 분할하고, 피질 표면을 재구성하고, 이미지를 표준 볼륨 및 표면 아틀라스에 정렬하는 FreeSurfer의 정찰 파이프라인을 다시 생성합니다.

DTI. 확산 전처리 파이프라인은 FSL을 사용하여 여러 실행에서 b0s의 강도 균등화, EPI 및 와전류 왜곡 제거, 동작 및 기울기 비선형성 수정, T1w 이미지에 대한 정합 등 표준 전처리 단계를 수행합니다. 조사관은 BrainSuite 및 BrainSuite 확산 파이프라인(BDP)(http://brainsuite.org)을 사용하여 후처리를 수행합니다. 이를 통해 ODF 데이터를 사용하여 결정적 tractography를 계산하여 전체 뇌 확산관을 생성할 수 있습니다. 그런 다음 조사관은 평균 분수 비등방성(FA), 평균 확산도(MD), 방사형 확산도(RD) 및 해부학적 ROI(우울증과 관련된 특정 회로, 하위 ACC 및 DLPFC).

휴식 상태 fMRI. 기능 데이터에 대한 전처리 프로토콜에는 두 개의 파이프라인이 포함됩니다. 첫 번째인 fMRIVolume은 다른 표준 단계 중에서 공간 왜곡 및 움직임에 대한 이미지를 수정하고, T1w 이미지에 등록하고, 피사체 움직임을 수정합니다. fMRISurface 파이프라인은 fMRIVolume의 출력을 "회색좌표" 시스템에 대한 매핑을 포함하여 피질 표면에 정렬하여 주제 간 비교 및 ​​분석을 용이하게 합니다. 연구자들은 피험자 간의 공간적 차이에 민감한 새로운 방법을 사용하여 휴식 상태 fMRI 후처리를 수행합니다. 뇌 네트워크의 그래프 이론적 분석을 위해 조사자들은 ICA에서 계산한 독립 구성 요소와 Destrieux 아틀라스를 기반으로 한 구조적 ROI를 노드로 사용하고 각 구성 요소 쌍 간의 연결 관계를 부분 상관 분석을 통해 평가합니다. 두뇌 네트워크는 1) 노드 차수, 차수 분포 및 분류성을 포함하여 네트워크의 토폴로지를 정량적으로 설명하기 위해 인접 행렬에서 계산된 네트워크 매개변수로 특징지어집니다. 2) 클러스터링 계수 및 모티프; 3) 경로 길이 및 효율성; 4) 연결 밀도 또는 비용; 5) 허브, 중심성 및 견고성; 및 5) 모듈성.

MRI-EEG 이미지 통합. TBS가 MRI 공간으로 전달되는 F3 전극 두피 부위의 위치를 ​​식별하고 EEG 및 MRI 데이터 세트를 완전히 통합하기 위해 조사관은 Advanced Neuro Technology Xensor 3D 전극 디지타이저 시스템(ANT Neuro ; 엔스헤데, 네덜란드). 이 시스템은 반사 마커가 있는 디지털 지팡이와 적외선 카메라를 사용하여 10분 이내에 각 참가자에 대한 모든 64개의 EEG 전극과 3개의 주요 기점(나시온, 왼쪽 및 오른쪽 전이점)의 3D 위치를 식별합니다. 그런 다음 3D 디지털화된 위치는 Montreal Neurological Institute(MNI-Colin27) 템플릿 뇌(Montreal Neurological Institute, Montreal, Canada)에 공동 등록됩니다. URL www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). Visor 2.0 신경 항법 시스템(ANT Neuro, Enschede, Netherlands)에서 전극 위치를 사용하여 각 개인의 TBS 중에 실제로 사용된 자극 대상 및 관련 두피 부위를 시각화할 수 있습니다. 각 피험자의 원시 MRI 이미지를 Visor 소프트웨어에 로드한 후 F3 자극 부위와 DLPFC 대상의 관계 및 기본 신경해부학에 대한 개별 전극은 MNI 좌표를 사용하여 식별할 수 있습니다.