Effecten van intraveneus (IV) citalopramhydrochloride tijdens transcraniële magnetische stimulatie bij depressieve stoornis (MDD)

Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) is een steeds vaker voorkomende behandeling voor depressieve stoornis (MDD). rTMS toegepast op dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), het meest voorkomende behandelingsdoel, lijkt de neuronale prikkelbaarheid in deze regio te veranderen. rTMS verandert ook de functie van hersencircuits die zijn aangesloten op DLPFC. Deze applicatie stelt een innovatieve benadering voor om het werkingsmechanisme (MOA) op te helderen dat ten grondslag ligt aan deze circuitveranderingen, waarbij MDD wordt gebruikt als een significant translationeel model.

Eén vorm van rTMS, theta burst-stimulatie (TBS), heeft bijzonder sterke effecten op de corticale prikkelbaarheid: intermitterend pulseren over de linker DLPFC (iTBS) verhoogt de prikkelbaarheid, terwijl continu pulsen over de rechter DLPFC (cTBS) de prikkelbaarheid vermindert. TBS toegepast op DLPFC verandert de functionele connectiviteit met de anterieure cingulate, mediale frontale en orbitofrontale cortices (ACC, MFC en OFC); de MOA die aan deze veranderingen in connectiviteit ten grondslag ligt, wordt echter niet volledig begrepen. Pilotgegevens zullen worden verkregen voor een grotere subsidieaanvraag die de hypothese zal testen dat veranderingen in lokale prikkelbaarheid ten grondslag liggen aan de veranderingen in functionele connectiviteit en de therapeutische werkzaamheid van TBS voor MDD.

TBS-modulatie van corticale prikkelbaarheid kan op zijn beurt worden gemoduleerd door het serotonerge (5HT) neurotransmittersysteem, dat ook een belangrijk doelwit is van klassieke antidepressiva. De onderzoekers zullen de 5HT-transportremmer citalopram (CIT), een veelgebruikt klinisch antidepressivum, gebruiken om de serotonerge modulatie van functionele connectiviteit en neurofysiologische metingen van prikkelbaarheid te onderzoeken.

Intraveneus citalopram-hydrochloride is in het grootste deel van continentaal Europa al meer dan 30 jaar op recept verkrijgbaar voor patiënten met therapieresistente ernstige depressies en angststoornissen. In de VS is het op grote schaal gebruikt als een onderzoeksgeneesmiddel om menselijke neurochemie te bestuderen en in klinische onderzoeken naar depressieve stoornissen. Een IND voor de Universiteit van Pittsburgh gebruikt deze stof al meer dan 10 jaar veilig als onderzoeksinstrument (Smith et al., 2009).

Deze dubbelblinde studie zal 30 proefpersonen rekruteren met de diagnose depressieve stoornis (MDD). Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar acute (enkele dosis) citalopram (CIT) 40 mg iv-behandeling of placebo, gecompenseerd en gecombineerd met een van de twee vormen van niet-geblindeerde transcraniële magnetische stimulatie, d.w.z. ofwel intermitterende Theta Burst-stimulatie of continue Theta Burst-stimulatie. Assessments voor deze studie omvatten hersenscans, qEEG-opnames en cognitieve en stemmingsschalen. Eén citalopram/placebo-infuus en 10 tbs-behandelingen zullen gedurende ongeveer twee weken worden toegediend.

Dertig proefpersonen in de leeftijd van 21-55 jaar met een DSM-V-diagnose van MDD zullen worden opgenomen in een behandelingsonderzoek van twee weken. Na een baseline diagnostische beoordeling ondergaan alle proefpersonen een voorbehandelingsbeoordeling van hersenfunctionele connectiviteit (qEEG en fMRI) en structurele connectiviteit (DTI). Vervolgens worden ze 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met een intraveneuze dosis CIT of placebo (PBO), gevolgd door 1:1 gerandomiseerde toewijzing aan twee weken (10 sessies) behandeling met iTBS naar links of cTBS naar rechts DLPFC (vier behandelingsvoorwaarden). Het einde van week 2 vormt het primaire eindpunt.

Tijdens de eerste CIT-TBS-behandelingssessie wordt high-density qEEG opgenomen met behulp van TMS-compatibele qEEG. Deze opnames zullen worden gebruikt om veranderingen in prikkelbaarheid te beoordelen met CIT/PBO- en iTBS/cTBS-behandeling (d.w.z. TMS evoced Local Mean Field Power of LMFP). De onderzoekers zullen bepalen of veranderingen in corticale prikkelbaarheid in DLPFC worden gemoduleerd door 5HT-neurotransmissie.

Vervolgens zullen veranderingen in neuroplasticiteit in limbische circuits waarbij DLPFC betrokken is, worden onderzocht, vanaf de basislijn vóór de behandeling tot na de eerste behandeling, en vanaf de basislijn tot het primaire eindpunt, met behulp van functionele connectiviteitsmetingen. qEEG zal worden gebruikt om veranderingen in signaalsynchronisatie en informatiestroom (d.w.z. vertraagde coherentie, Granger-causaliteit), evenals locatie en spreiding van huidige bronnen (LORETA-bronlokalisatie) te meten. fMRI zal worden gebruikt om de netwerkfunctie in rusttoestand (BOLD-signaal) te onderzoeken. De onderzoekers zullen testen of veranderingen in prikkelbaarheid gemeten in de eerste behandeling gecorreleerd zijn met veranderingen in connectiviteit met de eerste behandeling, evenals over het volledige verloop van de behandeling. Correlatie zou suggereren dat prikkelbaarheid een metaplastisch effect kan hebben op functionele connectiviteit in limbische circuits waarbij DLPFC betrokken is.

Ten slotte zullen de onderzoekers symptoomverandering op het primaire eindpunt onderzoeken en bepalen of veranderingen in prikkelbaarheid en connectiviteit correleren met symptoomverbetering. Geïntegreerd onderzoek van veranderingen in prikkelbaarheid, onmiddellijke en langere termijn connectiviteit en symptoomverbetering zal de MOA van TBS ophelderen en zou kunnen leiden tot strategieën om de behandelingsresultaten te verbeteren.

Klinische diagnose en beoordeling. Dertig proefpersonen met een DSM-V-diagnose van MDD vastgesteld met behulp van het Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI, versie 7.0) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations) zullen worden ingeschreven, waarbij alle proefpersonen depressieve symptomen hebben van ten minste matige ernst zoals aangegeven door een 17-item Hamilton Depression Rating Scale [Ham-D17] score> 17 (23 hieronder) zal worden ingeschreven. Proefpersonen zullen een klinische beoordeling ondergaan met behulp van methoden die vergelijkbaar zijn met die gebruikt in onze eerdere behandelingsstudies met behulp van TMS (Leuchter et al., 2015). Proefpersonen zullen niet in remissie zijn gekomen met ten minste twee eerdere antidepressiva (Sackeim et al., 1990; Vasavada et al., 2016) en moeten vrij zijn geweest van alle medicijnen waarvan bekend is dat ze de hersenfunctie significant beïnvloeden gedurende ten minste tien dagen voorafgaand aan inschrijving (behalve fluoxetine, waarvoor een wash-out van vijf weken nodig is) (Vasavada et al., 2016). Onderwerpen worden uitgesloten als ze voldoen aan de DSM-V-criteria voor een andere huidige primaire As I-stemming, angst of psychotische stoornis, depressie secundair aan een algemene medische aandoening of door middelen veroorzaakte ziekte. Proefpersonen worden ook uitgesloten als ze op dit moment suïcidale intenties of plannen hebben, een voorgeschiedenis hebben van middelenmisbruik of -afhankelijkheid in de afgelopen zes maanden (behalve nicotine en cafeïne), bipolaire stoornis of psychotische stoornis (ooit leven), eetstoornis (huidig ​​of in het verleden jaar), obsessieve-compulsieve stoornis (ooit leven), posttraumatische stressstoornis (PTSS, huidig ​​of in het afgelopen jaar), medische of neurologische aandoening die een contra-indicatie zou vormen voor toediening van onderzoeksinterventies of de interpretatie van onderzoeksresultaten zou bemoeilijken, of een geïmplanteerd medisch apparaat hebben of metaal in hun lichaam dat een contra-indicatie zou zijn voor een MRI- of TMS-behandeling (Leuchter et al., 2015). Proefpersonen zullen ook worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben gehad met IV citalopram. Vrouwen die momenteel zwanger zijn, geen medisch aanvaardbare anticonceptie gebruiken of borstvoeding geven, worden uitgesloten. Er zal een urinedrugscreen worden uitgevoerd en proefpersonen met een positieve screening op illegale stoffen zullen worden uitgesloten.

Stemmingssymptomen worden onderzocht na de eerste, tweede en 10e behandelingssessie met behulp van de Clinician Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) and Improvement (CGI-I) (Cohen et al., 2014), en de subject-rated Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (IDS-SR) (Connolly et al., 2012), met symptomen van suïcidale gedachten beoordeeld met behulp van de Columbia- Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (Cornwell et al., 2012). Beoordelingen op het moment van binnenkomst en vertrek uit het onderzoek omvatten symptoombeoordelingen met de Ham-D17 en beoordelingen van kwaliteit van leven en functionele status met de Quality of Life Inventory (QOLI) (Dandash et al., 2015). Behandelingsrespons op het primaire eindpunt wordt gedefinieerd als een verbetering van 50% of meer ten opzichte van baseline op de Ham-D17 en remissie als een uiteindelijke Ham-D17-score < 7.

Behandelingsprocedures Citalopram (CIT) en placebo (PBO) infusie. CIT en PBO met zoutoplossing zullen intraveneus worden toegediend volgens vastgestelde klinische procedures. Een enkele dosis citalopram 40 mg in 60 cc normale zoutoplossing, of zoutoplossing PBO, wordt intraveneus toegediend onder dubbelblinde omstandigheden via een pomp gedurende een periode van 40 minuten. Aan het einde van de infusie zal bloed worden afgenomen om een ​​plasmamonster voor CIT-waarden te verkrijgen. Proefpersonen zullen nuchter zijn na middernacht of gedurende minimaal 8 uur voordat ze een infusie ondergaan. Monitoring van de vitale functies omvat bloeddruk, pulsoximetrie en registratie van de ademhalingsfrequentie om de 3 minuten en een continue hartritmestrook. Een verandering van meer dan 25% toename in hartslag of bloeddruk ten opzichte van de uitgangswaarde of absolute toename in hartslag boven 120 bpm of systolische bloeddruk ≥ 180 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥ 105 mm Hg aanhoudende gedurende meer dan 2 minuten zal de onmiddellijke stopzetting van dubbelblinde infusie en evaluatie voor interventie. Evenzo zal een daling van de O2-verzadiging via pulsoximetrie tot minder dan 92% aanleiding geven tot een evaluatie van de proefpersoon, het gebruik van een neuscanule O2 met 2 liter/min of de snelheid die nodig is om de O2-verzadiging terug te brengen naar de basislijn bij kamerlucht of hoger dan 95%. Een arts-onderzoeker zal de CIT- of PBO-infusie toedienen, de proefpersoon beoordelen en het verplegend personeel aansturen. Monitoring van de mentale status zal ook plaatsvinden tijdens dubbelblinde infusie om eventuele ongewenste gedrags- of psychologische effecten te beoordelen. Proefpersonen krijgen de instructie om tot 24 uur na de infusie niet te autorijden en moeten voor de procedure naar en van UCLA worden gereden.

Theta burst transcraniële magnetische stimulatie (TBS). De stimulatie wordt uitgevoerd met behulp van een Magstim Rapid2 bifasische stimulator met een 8-vormige spoel (14 cm breed) en een piekveldsterkte van 2 T. Stimulatiepercentages worden uitgedrukt als een percentage van de maximale stimulatoroutput (MSO) van dit individuele apparaat. Dit apparaat kan theta-burst-stimulatiepatronen genereren met een intensiteit van 45% MSO of lager, ruim binnen het bereik van de individuele motordrempel (MT) van de meeste deelnemers. Om MT te bepalen, wordt de spoel mediolateraal over het gebied van de linker motorcortex gehouden met de hendel naar achteren gericht en 45° ten opzichte van de sagittale middellijn. Deze techniek induceert stroom ongeveer loodrecht op de centrale sulcus. De rechter eerste dorsale interosseus-spier (FDI) wordt gecontroleerd met oppervlakte-elektromyografie (5000 Hz). TMS-pulsen worden in een raster afgegeven met bovendrempelige intensiteiten om de locatie te identificeren die het grootste, meest consistente motor evoked potential (MEP) produceert dat is geregistreerd door de FDI. Intensiteiten op deze hotspot worden dan bij elke stimulatie met 1% verlaagd. De stimulatie met de laagste intensiteit die piek-tot-piek MEP-amplitudes >100 μV produceert bij ten minste 5 van de 10 proeven onder omstandigheden van zachte activering van de FDI, wordt gedefinieerd als de actieve motordrempel (AMT). De TBS-intensiteit wordt dan ingesteld op 120% AMT.

TBS bestaat uit drie TMS-pulsen die worden gegeven bij 50 Hz, waarbij dit triplet wordt herhaald met een frequentie van 5 Hz (elke 200 ms) (Huang et al., 2005). Er zullen 1800 cTBS-pulsen worden afgeleverd aan de rechter DLPFC en een gelijk aantal aan de linker DLPFC volgens het iTBS-paradigma van een trein van 2 seconden die elke 10 seconden wordt herhaald. Van dit aantal pulsen is aangetoond dat het antidepressieve werkzaamheid heeft na twee weken behandeling (Li et al., 2014). Linker en rechter DLPFC zullen worden gericht met behulp van respectievelijk de F3 en F4 EEG-elektrodelocaties. Deze methode voor het plaatsen van een magneet houdt nauw verband met het plaatsen van de magneet over radiografisch gedefinieerde Broadmann-gebieden (BA's) in DLPFC (d.w.z. BA46) (Ahdab et al., 2010; Fitzgerald et al., 2009). Deze aanpak, die veel wordt gebruikt in de klinische praktijk, stelt ons in staat om de bevindingen van dit project gemakkelijk te relateren aan klinisch gebruik. De onderzoekers erkennen dat deze probabilistische methode voor het definiëren van DLPFC kan resulteren in enige variabiliteit van de plaatsing van de magneet ten opzichte van de onderliggende neuroanatomie. Gezien de interindividuele variabiliteit in sulcale en gyrale anatomie, is het echter misschien niet mogelijk om op betrouwbare wijze een specifieke BA bij alle proefpersonen te identificeren, en er is geen "gouden standaard" -methode voor het standaardiseren van neuroanatomische targeting over proefpersonen. De onderzoekers zullen van alle proefpersonen gedigitaliseerde oppervlakte-elektrodelocaties hebben en deze locaties zullen worden gefuseerd met de structurele MRI-beelden die van elk proefpersoon zijn verkregen bij baseline en na de 10e iTBS-behandeling. Dit stelt ons in staat om plaatsingsgegevens van neuroanatomische spoelen te gebruiken als een post-hoc covariabele in gegevensanalyses (zie MRI-EEG-beeldintegratie hieronder).

Neurofysiologische registratie en analyses. EEG-opname. Gegevens zullen worden geregistreerd met behulp van het "eego mylab" TMS-compatibele EEG-systeem met een bemonsteringsfrequentie van 1000 Hz (Advanced Neuro Technology [ANT]; Enschede, Nederland). Elektroden worden aangebracht met behulp van het "WaveGuard"-systeem met 64 elektroden met gesinterde Ag/AgCl-elektroden gemonteerd in een elastische dop en gepositioneerd volgens het Extended 10-20-systeem. Het materiaal en de vorm van de elektroden voorkomen stroomlussen en zijn ontworpen voor minimale DC-verschuivingen en optimale stabiliteit van het binnenkomende signaal tijdens TMS. De dop maakt gebruik van actieve afscherming van elke kabel om elektrische ruis te beperken. Gegevens worden geregistreerd met behulp van full-band EEG DC-versterkers die binnen 10 ms na het einde van de TMS-puls terugkeren naar het fysiologische basislijnsignaalniveau. Filters worden niet toegepast tijdens data-acquisitie en opname wordt uitgevoerd met behulp van een gemeenschappelijke gemiddelde referentie met een impedantie die onder 5 kΩ wordt gehouden. EOG wordt opgenomen door twee elektroden boven en onder het linkeroog te plaatsen. EEG zal off-line worden verwerkt in BrainVisionAnalyzer2 (BVA2) (BrainProducts GmbH; Gilching, Duitsland) met een digitaal banddoorlaatfilter (Butterworth zero-phase shift, 0,5-70 Hz, 12 dB/oct; plus 60 Hz notch) voordat segmentering in tijdvakken van 2 seconden (100 ms pre-stimulusperiode), detrending en basislijncorrectie. De gegevens zullen in eerste instantie worden verwerkt met behulp van eerder beschreven halfautomatische methoden voor het afwijzen van artefacten, waaronder ±100 μV piek-tot-piek spanningsstapgradiënt of aanhoudend lage activiteit (Leuchter et al., 2012), gevolgd door visuele inspectie door twee onafhankelijke technici om gegevens te elimineren besmet door spier-, hoofd- of oogbewegingsartefacten. Adaptive Mixture ICA (AMICA) zal ook worden gebruikt om niet-hersenbronprocessen te scheiden, waaronder oogknipperingen en saccades, hoofdhuidspier, elektrocardiografisch artefact en lijnruis, waardoor de signaal-ruisverhouding (artefact) toeneemt en de betrouwbaarheid van hoge frequenties toeneemt (bèta- en gamma-) frequentieanalyses en lokalisatie van hersenbronnen (Bigdely-Shamlo et al., 2013; Delorme et al., 2011).

Prikkelbaarheid maatregelen. De prikkelbaarheid zal worden gemeten met behulp van de methoden Local Mean Field Power (LMFP) en Global Mean Field Power (GMFP). Oscillerende spanningsamplitude is de belangrijkste meting die direct de corticale prikkelbaarheid weergeeft, en daarom worden veranderingen in het EEG-veldvermogen gebruikt als de belangrijkste indicator van veranderingen in prikkelbaarheid. LMFP kan worden gebruikt als een maat voor prikkelbaarheid op de plaats van TMS-stimulatie in elk gebied van de cortex; GMFP is een maat voor globale prikkelbaarheid die is gebruikt om een ​​aantal niet-invasieve neuromodulatiebehandelingen te bestuderen (Casarotto et al., 2013; Chung et al., 2015; Huber et al., 2008; Pellicciari et al., 2013; Romero Lauro et al., 2014). Na toediening van een lokale stimulus kan een focale verandering in prikkelbaarheid een globale verandering teweegbrengen; als gevolg hiervan kan GMFP worden gebruikt om LMFP te interpreteren en te bepalen of een lokale verandering in prikkelbaarheid centraal blijft staan ​​of onderdeel wordt van een globale verandering in prikkelbaarheid. Voor de bepaling van de prikkelbaarheid worden enkele TMS-pulsen afgegeven aan de linker of rechter DLPFC (F3- of F4-elektrodelocatie, die samenvalt met de behandelingsplaats) 10 minuten voor en na de behandelingssessies. Gezien het aantal TBS-pulsen dat in het protocol wordt afgegeven, kan worden verwacht dat veranderingen in prikkelbaarheid gedurende ten minste een uur na de TBS-behandeling stabiel blijven (Huang et al., 2005). Pulsen worden toegediend met een frequentie van 0,25 Hz, zodat ze voldoende zeldzaam zijn om de prikkelbaarheid niet te beïnvloeden. Tijdens het bepalen van de prikkelbaarheid dragen proefpersonen oordopjes en wordt er een maskerend geluid afgespeeld om de TMS-"klik" in tijdvariërende frequentiecomponenten te reproduceren om auditieve opgewekte potentialen te onderdrukken. TEP's zullen worden berekend door het gemiddelde te nemen van geldige artefactvrije afzonderlijke proeven, te filteren tussen 2 en 40 Hz en basislijncorrectie uit te voeren voor en na de TMS-puls. LMFP wordt berekend op basis van de amplitudes van de TEP's, gemiddeld uit F3 of F4 en hun respectievelijke vier omringende elektroden, terwijl GMFP wordt berekend uit alle 64 elektroden. GMFP en LMFP worden berekend in tijdvensters van 30 ms na de TMS-puls, variërend van het einde van de puls tot 400 ms (d.w.z. 0-30 ms, 30-60 ms, 60-90 ms, enz.) zodat vroege en latere veranderingen in prikkelbaarheid kunnen worden gedetecteerd. Vroege tijdstippen (< 90 ms) zullen worden gebruikt om LMFP te beoordelen, en latere tijdstippen zullen worden gebruikt om GMFP te beoordelen en veranderde prikkelbaarheid naar andere corticale regio's te verspreiden.

Regionale metingen van neurofysiologische activiteit. De huidige brondichtheid (CSD) in grijze materiestructuren zal worden berekend met behulp van de eLORETA-methode (exact Low Resolution Brain Electromagnetic TomogrAphy) (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) (Lehmann et al., 2014). eLORETA berekent lokale neurofysiologische activiteit (Current Source Density, of CSD) als een lineair gewogen som van elektrische hoofdhuidpotentialen. CSD-metingen met behulp van eLORETA zijn gevalideerd als corticale bronnen van neurofysiologische activiteit, en voorkomen de ambiguïteit van bronlokalisatie en de referentieafhankelijkheid die inherent zijn aan EEG-metingen van de hoofdhuid (Lehmann et al., 2014; Pascual-Marqui et al., 2011 ). De methode identificeert de meest vloeiende mogelijke verdeling van bronnen in een bolvormig hoofdmodel met drie schalen, bestaande uit CSD op elk van 6239 corticale voxels (plus hippocampus en amygdala) (5 mm ruimtelijke resolutie) in de ruimte van het Montreal Neurological Institute (MNI) met elektrodecoördinaten toegewezen volgens kruisregistratie tussen sferische en realistische kopgeometrie (Towle et al., 1993). Gerapporteerde Brodmann-gebieden gebruiken MNI-ruimte gecorrigeerd om samen te vallen met de Talairach-ruimte (Brett et al., 2002). Regions of interest (ROI's) zullen worden gecreëerd voor subregio's van de ACC, OFC, hippocampus, insula en andere corticale ROI's in het limbisch systeem op basis van ons eerdere werk en de bredere literatuur (Arns et al., 2015; Korb et al. , 2008; Korb et al., 2009; Korb et al., 2011; Whitton et al., 2016).

Neurofysiologische connectiviteitsmaatregelen. De onderzoekers zullen één primaire neurofysiologische meting gebruiken en verschillende complementaire technieken als secundaire (verkennende) metingen om de basislijn en veranderingen in neurofysiologische connectiviteit te onderzoeken. Onze primaire connectiviteitsmeting op basis van CSD-gegevens zal worden onderzocht met behulp van "vertraagde" coherentie (zonder fasehoek nul) op basis van intracorticale bronmodelleringstechnieken (Lehmann et al., 2014; Pasi et al., 1989). De onderzoekers zullen corticale ROI's in de PFC, hippocampus en amygdala identificeren op basis van BA's en subcorticale probabilistische atlassen, en zullen de eLORETA-optie "alle dichtstbijzijnde voxels" toepassen op toegewezen voxels aan de ROI's. De onderzoekers zullen de ROI's gebruiken die door eLORETA zijn geïdentificeerd als een hoge activiteit om de connectiviteitsanalyses te starten; De onderzoekers verwachten dat de belangrijkste ROI's die van belang zijn die zijn met sterke verbindingen met DLPFC in het limbisch systeem, waaronder OFC, MFC, ACC, hippocampus en insula. Lagged coherentie vertegenwoordigt een van de twee belangrijkste componenten van neurofysiologische connectiviteit: onmiddellijk en vertraagd. De vertraagde component wordt gemedieerd door fysiologische tijdvertragingen, waarbij de onmiddellijke bijdrage aan de connectiviteit wordt geëlimineerd. Deze methode behoudt selectief de connectiviteit als gevolg van fysiologische processen (voor elke niet-nul, meetbare tijdsvertraging) die niet wordt verstoord door lage resolutie en volumegeleidingseffecten (Lehmann et al., 2014).

Secundaire maatregelen zullen ook de connectiviteit en kruisfrequentiekoppeling in de elektroderuimte onderzoeken met behulp van de Source Information Flow Toolbox (SIFT) (Delorme et al., 2011). Deze methode maakt gebruik van in de tijd variërende (adaptieve) multivariate autoregressieve modellering om fluctuaties in effectieve connectiviteit tussen bronnen van neurale activiteit te detecteren en te meten. deze methode is complementair aan de vertraagde coherentiemethode door gebruik te maken van geavanceerde multivariate metingen van gerichte informatiestroom (bijv. Granger Causality Modeling en Directed Transfer Function-modellering). SIFT-functies zullen worden gebruikt om veranderingen in effectieve connectiviteit tussen de verschillende experimentele omstandigheden en tussen behandelingsgroepen te onderzoeken, met behulp van bootstrap/resampling-technieken om te corrigeren voor meervoudige vergelijkingen. 'Network Projection', een uitbreiding van Measure Projection (Bigdely-Shamlo et al., 2013) zal worden uitgevoerd met behulp van paarsgewijze connectiviteit om input te meten, die wordt berekend door de dipoollocaties te vervagen en ze te laden met connectiviteitsmetingen. De hersenruimte wordt vervolgens gesegmenteerd in 88 vooraf gedefinieerde anatomische ROI's die worden geleverd door geautomatiseerde anatomische labeling (AAL) verkregen van WFU Pick Atlas (een SPM-plug-in). Op dit punt hebben alle proefpersonen een 88x88 matrix van connectiviteitswaarden, daarom heeft elk proefpersoon 7744 (88x88=7744) mogelijke combinaties van gerichte causale stromen. Diagnostische conditieverschillen worden berekend en bootstrap-statistieken worden uitgevoerd voor elke conditie om te controleren op type 1-fout.

MRI-scanning en analyses. Structurele en functionele MRI's inclusief DTI zullen worden verkregen met behulp van een Siemens Prisma-FIT 3 Tesla-scanner voor alleen het hoofd in het UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center. Deze scanner is het nieuwste Siemens 3T-product, gemodelleerd naar het op maat gemaakte Skyra-systeem dat oorspronkelijk is ontwikkeld voor het Human Connectome Project (HCP). De onderzoekers zullen de geoptimaliseerde HCP-protocollen (http://www.humanconnectome.org/) gebruiken om ervoor te zorgen dat de connectiviteitsgegevens worden verzameld en verwerkt met geavanceerde methoden die interpreteerbaar zijn in de context van andere lopende NIH onderzoek. De totale scantijd is ongeveer een uur.

Structurele MRI (sMRI). Er zal een structurele scan van het hele brein worden verkregen voor registratie met EEG-gegevens en evaluatie van de morfologie (MPRAGE, TR=2300 ms, TE=3 ms, FOV=256 mm, 208 plakjes, .8 x .8 x .8 mm voxels). De gestandaardiseerde HCP sMRI-protocollen omvatten zowel 3D T1- als T2-gewogen (T1w en T2w) scans met hoge resolutie. Samen geanalyseerd, verbeteren deze sequenties de geautomatiseerde extractie van hersenkenmerken, hoewel zowel T1- als T2-scans ook afzonderlijk kunnen worden onderzocht.

Diffusie tensor MRI (DTI). De acquisitie van DTI-gegevens zal worden gebruikt om de structurele connectiviteit van witte stof te meten. DTI wordt verkregen met twee diffusiegewogen gradiënten van b=0 en 1000 s/mm2 in 98 orthogonale richtingen (TE = 89,2 ms, TR = 3222 ms, FOV=210 mm, 92 plakjes, 1,5 x 1,5 x 1,5 mm voxels). De HCP maakt ook gebruik van HARDI (High Angular Resolution Diffusion Imaging) dat een grotere precisie biedt voor het in kaart brengen van de richting van vezels in gebieden waar vezels elkaar kruisen en maakt probabilistische tractografie mogelijk om vezeltrajecten te schatten op basis van ROI's die zijn gedefinieerd met andere beeldvormingsmodaliteiten (sMRI, fMRI of EEG). Voor dit project zullen dezelfde acquisitieprotocollen worden gebruikt.

Rusttoestand fMRI (fMRI). fMRI zal worden gebruikt om de netwerkfunctie in rusttoestand te karakteriseren op een manier die complementair is aan EEG. De onderzoekers zullen een echo-planaire reeks gebruiken (72 axiale plakjes per volume, 104 × 90 matrix [2,0 × 2,0 × 2,0 mm3], FOV = 208 mm, TE = 33,1 ms, TR = 720ms, FA = 52°, 420 volumes) om BOLD-signalen in rusttoestand te meten. De HCP fMRI multiband EPI-sequentie biedt een uitstekende ruimtelijke en temporele resolutie en bevat anterieur-posterieure en posterieur-anterieure fasecodering om anatomische vervormingen te corrigeren.

MRI-beeldverwerking. De onderzoekers hebben al de HCP-pijplijn geïnstalleerd die is ontwikkeld door de Washington University-groep en hebben met behulp van deze pijplijn HCP-conforme gegevens verwerkt die bij UCLA zijn verzameld, waardoor weefselsegmentatie van hoge kwaliteit is bereikt op de T1w MRI, tractografie van witte stof met behulp van HARDI en rustende hersennetwerken op basis van fMRI. Elke pijplijn wordt hieronder afzonderlijk beschreven.

Structurele MRI. Drie HCP-pijplijnen worden toegepast op sMRI-gegevens (T1w & T2w). De PreFreeSurfer-pijplijn registreert T1w- en T2w-afbeeldingen, voert bias-veldcorrectie uit en normaliseert deze afbeeldingen naar MNI-ruimte. De FreeSurfer-pijplijn bootst de reconall-pijplijn van FreeSurfer na, die weefsel segmenteert, corticale oppervlakken reconstrueert en beelden uitlijnt met standaardvolume- en oppervlakteatlassen.

DTI. De Diffusion Preprocessing-pijplijn voert standaard voorbewerkingsstappen uit met behulp van FSL, waaronder het egaliseren van de intensiteit van b0s over runs, het verwijderen van EPI- en wervelstroomvervormingen, het corrigeren van beweging en gradiënt-niet-lineariteiten en registratie op T1w-afbeeldingen. De onderzoekers voeren postprocessing uit met behulp van BrainSuite en de BrainSuite Diffusion Pipeline (BDP) (http://brainsuite.org), waarmee we deterministische tractografie kunnen berekenen met behulp van de ODF-gegevens om diffusiekanalen van de hele hersenen te genereren. De onderzoekers berekenen vervolgens de gemiddelde fractionele anisotropie (FA), gemiddelde diffusiviteit (MD), radiale diffusiviteit (RD) en het aantal banen langs de witte stofbanen die de anatomische ROI's verbinden (specifieke circuits geassocieerd met depressie, inclusief banen die afkomstig zijn van de subgenuale ACC en DLPFC).

Rusttoestand fMRI. Voorverwerkingsprotocollen voor functionele gegevens omvatten twee pijplijnen. De eerste, fMRIVolume, corrigeert afbeeldingen voor ruimtelijke vervormingen en beweging, registreert naar T1w-afbeeldingen, corrigeert voor beweging van het onderwerp, naast andere standaardstappen. De fMRISurface-pijplijn stemt de uitvoer van fMRIVolume af op corticale oppervlakken, inclusief mapping op een "grijsordinaat"-systeem om vergelijking en analyses tussen onderwerpen te vergemakkelijken. De onderzoekers voeren fMRI-postprocessing in rusttoestand uit met behulp van een nieuwe methode die gevoelig is voor ruimtelijke verschillen tussen proefpersonen. Voor grafentheoretische analyse van hersennetwerken zullen de onderzoekers onafhankelijke componenten gebruiken die zijn berekend door ICA, evenals structurele ROI's op basis van de Destrieux-atlas als knooppunten, en de verbindingsrelaties tussen elk paar componenten zullen worden geëvalueerd door gedeeltelijke correlatieanalyse. De hersennetwerken zullen worden gekarakteriseerd door netwerkparameters berekend uit hun aangrenzende matrices om de topologie van netwerken kwantitatief te beschrijven, waaronder 1) knooppuntgraad, graadverdeling en assortativiteit; 2) clusteringcoëfficiënt en motieven; 3) padlengte en efficiëntie; 4) verbindingsdichtheid of kosten; 5) hubs, centraliteit en robuustheid; en 5) modulariteit.

MRI-EEG beeldintegratie. Om de locatie van de F3-elektrode op de hoofdhuid te identificeren waarop TBS wordt toegediend in de MRI-ruimte, en om de EEG- en MRI-datasets volledig te integreren, zullen de onderzoekers het Advanced Neuro Technology Xensor 3D-elektrodedigitaliseringssysteem (ANT Neuro ; Enschede, Nederland). Dit systeem maakt gebruik van een digitaliseringsstaaf met reflecterende markeringen en een infraroodcamera om de 3D-locaties van alle 64 EEG-elektroden en drie belangrijke ijkpunten (nasion, linker en rechter preauriculaire punten) voor elke deelnemer in minder dan 10 minuten te identificeren. De 3D-gedigitaliseerde locaties worden vervolgens mede geregistreerd bij het sjabloonbrein van het Montreal Neurological Institute (MNI-Colin27) (Montreal Neurological Institute, Montreal, Canada). URL www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). Elektrodelocaties kunnen worden gebruikt in het Visor 2.0-neuronavigatiesysteem (ANT Neuro; Enschede, Nederland) om het stimulatiedoel en de bijbehorende hoofdhuidlocatie te visualiseren die daadwerkelijk werd gebruikt tijdens TBS bij elk individu. Na het laden van de onbewerkte MRI-beelden van elk onderwerp in de Visor-software, kan de relatie van de F3-stimulatieplaats met het DLPFC-doel, evenals elke individuele elektrode met de onderliggende neuroanatomie, worden geïdentificeerd met behulp van de MNI-coördinaten.