Az intravénás (IV) citalopram-hidroklorid hatásai a koponyán keresztüli mágneses stimuláció során major depressziós rendellenességben (MDD)

Az ismétlődő koponyán keresztüli mágneses stimuláció (rTMS) a major depressziós rendellenesség (MDD) egyre gyakoribb kezelése. A dorsolaterális prefrontális kéregre (DLPFC) alkalmazott rTMS, a leggyakoribb kezelési cél, úgy tűnik, megváltoztatja az idegsejtek ingerlékenységét ebben a régióban. Az rTMS megváltoztatja a DLPFC-hez kapcsolódó agyi áramkörök működését is. Ez az alkalmazás egy innovatív megközelítést javasol az áramköri változások mögött meghúzódó hatásmechanizmus (MOA) tisztázására, az MDD-t jelentős transzlációs modellként használva.

Az rTMS egyik formája, a theta burst stimulation (TBS) különösen erős hatással van a kérgi ingerlékenységre: a bal oldali DLPFC (iTBS) szakaszos pulzálása növeli az ingerlékenységet, míg a jobb oldali DLPFC (cTBS) folyamatos pulzálása csökkenti az ingerlékenységet. A DLPFC-re alkalmazott TBS megváltoztatja a funkcionális kapcsolatot az elülső cinguláris, a mediális frontális és az orbitofrontális kéreggel (ACC, MFC és OFC); azonban az összeköttetésben bekövetkezett változások mögött meghúzódó MOA nem teljesen ismert. Kísérleti adatokat fogunk begyűjteni egy nagyobb támogatási kérelemhez, amely azt a hipotézist fogja tesztelni, hogy a helyi ingerlékenység változásai állnak a funkcionális kapcsolódásban és a TBS terápiás hatékonyságában az MDD esetén bekövetkező változások hátterében.

A kortikális ingerlékenység TBS-modulációját a szerotonerg (5HT) neurotranszmitter rendszer is módosíthatja, amely szintén a klasszikus antidepresszáns gyógyszerek egyik fő célpontja. A kutatók az 5HT transzport inhibitor citalopramot (CIT), egy széles körben használt klinikai antidepresszáns szert fogják használni a funkcionális kapcsolat szerotonerg modulációjának és az ingerlékenység neurofiziológiai méréseinek vizsgálatára.

Az intravénás citalopram-hidroklorid több mint 30 éve kapható vényre a kezelésre nem reagáló súlyos depresszióban és szorongásos zavarokban szenvedő betegek számára a kontinentális Európa nagy részén. Az Egyesült Államokban széles körben használták vizsgálati gyógyszerként az emberi neurokémia tanulmányozására és a depressziós rendellenességek klinikai vizsgálataiban. A Pittsburghi Egyetem IND-ja ezt a vegyületet biztonságosan alkalmazta kutatási eszközként több mint 10 éve (Smith et al., 2009).

Ebben a kettős vak vizsgálatban 30 olyan alanyt vesznek fel, akiknél Major Depressive Disorder (MDD) diagnosztizáltak. Az alanyokat véletlenszerűen akut (egyszeri dózisú) citalopram (CIT) 40 mg intravénás kezelésre vagy placebóra osztják, kiegyenlítve és kombinálva a nem vak transzkraniális mágneses stimuláció két formájának egyikével, azaz vagy az időszakos théta burst stimulációval vagy a folyamatos Theta burst stimulációval. A tanulmány értékelései közé tartoznak az agyi szkennelések, a qEEG-felvételek, valamint a kognitív és hangulati skálák. Egy citalopram/placebo infúziót és 10 TBS-kezelést adnak be körülbelül két hét alatt.

Harminc, 21-55 év közötti, MDD DSM-V-diagnózissal rendelkező alanyt vonnak be egy kéthetes kezelési vizsgálatba. A kiindulási diagnosztikai értékelést követően minden alanyon átesik az agyi funkcionális kapcsolat (qEEG és fMRI) és a strukturális kapcsolat (DTI) vizsgálata. Ezt követően 1:1 arányban randomizálják őket intravénás dózisú CIT vagy placebo (PBO) kezelésre, majd 1:1 arányú véletlen besorolást kéthetes (10 alkalom) kezelésre iTBS-sel balra vagy cTBS-vel jobbra DLPFC-vel (négy kezelési feltételek). Az elsődleges végpont a 2. hét vége lesz.

A nagy sűrűségű qEEG-t a kezdeti CIT-TBS kezelés során a TMS-kompatibilis qEEG segítségével rögzíti. Ezeket a felvételeket a CIT/PBO és iTBS/cTBS kezelés (vagyis a TMS által kiváltott helyi átlagos mezőteljesítmény vagy LMFP) ingerlékenység változásainak értékelésére fogják használni. A kutatók azt fogják meghatározni, hogy a DLPFC kortikális ingerlékenységének változásait az 5HT neurotranszmisszió modulálja-e.

Ezt követően a neuroplaszticitás változásait a DLPFC-t érintő limbikus körökben a kezelés előtti kiindulási állapottól az első kezelés utáni állapotig, valamint az alapvonaltól az elsődleges végpontig, funkcionális kapcsolódási mérések segítségével vizsgáljuk meg. A qEEG-t a jelszinkronizálásban és az információáramlásban bekövetkező változások (azaz késleltetett koherencia, Granger-oksági összefüggés), valamint az aktuális források elhelyezkedésének és terjedésének mérésére (LORETA forrás lokalizáció) fogják használni. Az fMRI-t a nyugalmi állapot hálózati funkciójának (BOLD jel) vizsgálatára fogják használni. A kutatók megvizsgálják, hogy az első kezelés során mért ingerlékenység változásai összefüggésben állnak-e az első kezeléssel, valamint a teljes kezelés során bekövetkezett kapcsolat változásaival. A korreláció azt sugallja, hogy az ingerlékenység metaplasztikus hatást gyakorolhat a DLPFC-t magában foglaló limbikus áramkörök funkcionális összeköttetésére.

Végül a kutatók megvizsgálják a tünetek változását az elsődleges végpontnál, és meghatározzák, hogy az ingerlékenység és a kapcsolódási módok változásai korrelálnak-e a tünetek javulásával. Az ingerlékenység változásainak, az azonnali és hosszabb távú kapcsolattartásnak és a tünetek javulásának integrált vizsgálata tisztázza a TBS MOA-ját, és olyan stratégiákhoz vezethet, amelyek javítják a kezelési eredményeket.

Klinikai diagnózis és értékelés. A Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI, 7.0-s verzió) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations) segítségével 30 DSM-V MDD-diagnózissal rendelkező alanyt vesznek fel, és minden alanynak depressziós tünetei vannak. A 17-es Hamilton-depressziós skála [Ham-D17] pontszáma > 17 (23 alább) legalább mérsékelt súlyosságú. Az alanyok klinikai értékelésen esnek át a korábbi, TMS-t alkalmazó kezelési vizsgálatainkhoz hasonló módszerekkel (Leuchter et al., 2015). Az alanyok legalább két korábbi antidepresszáns gyógyszerrel (Sackeim és mtsai, 1990; Vasavada és mtsai, 2016) nem tudtak remissziót elérni, és legalább tíz napig mentesnek kell lenniük minden olyan gyógyszertől, amelyről ismert volt, hogy jelentősen befolyásolja az agyműködést. beiratkozás (kivéve a fluoxetint, amely öthetes kimosást igényel) (Vasavada et al., 2016). Az alanyok kizárásra kerülnek, ha megfelelnek a DSM-V kritériumainak bármely más aktuális elsődleges I. tengely hangulati, szorongásos vagy pszichotikus rendellenesség, általános egészségügyi állapot miatt kialakuló depresszió vagy szer okozta betegség esetén. Az alanyok akkor is kizárásra kerülnek, ha öngyilkossági szándékuk vagy tervük van, az elmúlt hat hónapban kábítószerrel való visszaélésben vagy függőségben (kivéve a nikotint és a koffeint), bipoláris zavarban vagy pszichotikus rendellenességben (életre szóló), étkezési zavarban (jelenlegben vagy a múltban) szenvedtek. év), obszesszív-kompulzív zavar (élettartam), poszttraumás stressz-zavar (PTSD, jelenlegi vagy elmúlt egy évben), olyan orvosi vagy neurológiai betegség, amely ellenjavallt vizsgálati beavatkozások elvégzését vagy megnehezíti a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy beültetett orvosi eszközt tartalmaz. vagy olyan fém a szervezetükben, amely ellenjavallná az MRI vagy TMS kezelést (Leuchter et al., 2015). Az alanyok szintén kizárásra kerülnek, ha korábban kaptak IV citalopramot. Azok a nők, akik jelenleg terhesek, nem használnak orvosilag elfogadható fogamzásgátlást, vagy szoptatnak, kizárásra kerülnek. Vizeletkábítószer-szűrést végeznek, és kizárják azokat az alanyokat, akiknek pozitív szűrése van tiltott anyagokra.

A hangulati tüneteket az első, a második és a 10. kezelés után vizsgálják meg a Clinician Global Impressions-Severity of Illness (CGI-S) és Improvement (CGI-I) (Cohen et al., 2014), valamint az alany értékelése alapján. Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (IDS-SR) (Connolly et al., 2012), az öngyilkossági gondolatok tüneteit a Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) segítségével értékelték (Cornwell et al., 2012). A vizsgálatba való belépéskor és a vizsgálatból való kilépéskor végzett értékelések magukban foglalják a tünetekre vonatkozó értékeléseket a Ham-D17-tel, valamint az életminőségre és a funkcionális állapotra vonatkozó értékeléseket a Quality of Life Inventory-val (QOLI) (Dandash et al., 2015). A kezelésre adott válasz az elsődleges végponton a Ham-D17 kiindulási értékéhez képest legalább 50%-os javulásként, a Ham-D17 végső pontszáma pedig 7-nél kisebb remisszióként definiálható.

Kezelési eljárások Citalopram (CIT) és placebo (PBO) infúzió. A CIT-t és a fiziológiás sóoldatot intravénásan kell beadni a bevált klinikai eljárások szerint. Egyetlen adag 40 mg citalopramot 60 cm3 normál sóoldatban vagy sóoldatban PBO-ban intravénásan kell beadni kettős vak körülmények között, pumpával 40 percen keresztül. Az infúzió végén vért vesznek, hogy plazmamintát kapjanak a CIT-szintek meghatározásához. Az alanyok éjfél után vagy legalább 8 órán keresztül éheznek az infúzió beadása előtt. A vitális jelek monitorozása magában foglalja a vérnyomást, a pulzoximetriát, a légzésszám-felvételt 3 percenként, valamint a folyamatos szívritmus-szalagot. A szívfrekvencia vagy a vérnyomás 25%-nál nagyobb növekedése a kiindulási értékhez képest, vagy a szívfrekvencia 120 ütés/perc feletti abszolút emelkedése vagy a szisztolés vérnyomás ≥ 180 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 105 Hgmm 2 percnél hosszabb ideig fennálló változása esetén a kettős vak infúzió azonnali leállítása és a beavatkozás értékelése. Hasonlóképpen, ha az O2-telítettség pulzoximetriával 92%-nál kisebbre csökken, akkor az alany kiértékelését kezdeményezi, 2 liter/perc sebességgel vagy 95%-nál nagyobb O2-telítettség visszaállításához szükséges orrkanül O2-használatát. Egy orvos vizsgáló fogja beadni a CIT vagy PBO infúziót, elvégzi az alany értékelését és irányítja az ápoló személyzetet. A mentális állapot monitorozása a kettős vak infúzió során is megtörténik, hogy felmérjék a nemkívánatos viselkedési vagy pszichológiai hatásokat. Az alanyokat arra utasítják, hogy az infúzió beadása után 24 óráig ne vezessenek gépjárművet, és az eljáráshoz autóval kell utazniuk az UCLA-ba és onnan vissza.

Theta burst transzkraniális mágneses stimuláció (TBS). A stimulációt Magstim Rapid2 kétfázisú stimulátorral végezzük, 8-as számmal (14 cm széles) és 2 T csúcstérerősséggel. A stimulációs százalékok az egyedi egység maximális stimulátorkimenetének (MSO) arányában vannak kifejezve. Ez az egység 45% MSO vagy az alatti intenzitású théta-burst stimulációs mintákat képes generálni, jóval a legtöbb résztvevő egyéni motoros küszöbén (MT) belül. Az MT meghatározásához a tekercset mediolaterálisan kell tartani a bal motoros kéreg tartománya felett úgy, hogy a fogantyú hátrafelé mutasson és 45°-kal a szagittális középvonaltól. Ez a technika a központi sulcusra nagyjából merőleges áramot indukál. A jobb első dorzális interosseus izom (FDI) felületi elektromiográfiával (5000 Hz) kerül monitorozásra. A TMS impulzusokat küszöbérték feletti intenzitású rácsban szállítják, hogy azonosítsák azt a helyet, amely a legnagyobb, legkonzisztensebb motor kiváltott potenciált (MEP) hozza létre az FDI-ből. Az intenzitás ezen a hotspoton ezután minden stimulációval 1%-kal csökken. Az aktív motoros küszöbként (AMT) azt a legalacsonyabb intenzitású stimulációt definiáljuk, amely 10-ből legalább 5-ben 100 μV feletti MEP amplitúdót produkál az FDI enyhe aktiválása mellett. A TBS intenzitása ezután 120% AMT-re van állítva.

A TBS három 50 Hz-es TMS-impulzusból áll, ezt a triplettet 5 Hz-es frekvenciával (minden 200 ms-on) megismételjük (Huang et al., 2005). 1800 cTBS-impulzus kerül a jobb oldali DLPFC-be, és ugyanennyi a bal oldali DLPFC-be, követve a 10 másodpercenkénti 2 másodperces iTBS-paradigmát. Ennyi impulzusszámról kimutatták, hogy kéthetes kezelés után antidepresszáns hatású (Li et al., 2014). A bal és jobb oldali DLPFC célzása az F3, illetve az F4 EEG elektródák használatával történik. Ez a mágneselhelyezési módszer szorosan kapcsolódik a mágnesnek a DLPFC (azaz BA46) radiográfiailag meghatározott Broadmann-területekre (BA-k) való elhelyezéséhez (Ahdab et al., 2010; Fitzgerald és mtsai, 2009). Ez a klinikai gyakorlatban széles körben alkalmazott megközelítés lehetővé teszi számunkra, hogy a projekt eredményeit könnyen összekapcsoljuk a klinikai felhasználással. A kutatók elismerik, hogy a DLPFC meghatározásának ez a valószínűségi módszere a mágnesek elhelyezésének bizonyos eltéréseit eredményezheti a mögöttes neuroanatómiához képest. Tekintettel a sulcalis és giralis anatómia egyének közötti változatosságára, előfordulhat, hogy nem lehet megbízhatóan azonosítani egy adott BA-t minden alanyban, és nincs "arany standard" módszer a neuroanatómiai célzás szabványosítására az alanyok között. A vizsgálók minden alanyról digitalizálják a felületi elektródák helyét, és ezeket a helyeket egyesítik az egyes alanyokról a kiinduláskor és a 10. iTBS-kezelés után kapott szerkezeti MRI-képekkel. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy a neuroanatómiai tekercs elhelyezési adatokat post-hoc kovariánsként használjuk az adatelemzésekben (lásd az MRI-EEG képintegrációt alább).

Neurofiziológiai felvételek és elemzések. EEG felvétel. Az adatok rögzítése az "eego mylab" TMS-kompatibilis EEG-rendszerrel történik 1000 Hz-es mintavételezési frekvenciával (Advanced Neuro Technology [ANT]; Enschede, Hollandia). Az elektródák felhelyezése a 64 elektródos "WaveGuard" rendszerrel történik, szinterezett Ag/AgCl elektródákkal, amelyek rugalmas kupakban vannak elhelyezve, és az Extended 10-20 rendszer szerint vannak elhelyezve. Az elektródák anyaga és alakja megakadályozza, hogy az áramhurkok minimális DC eltolódást és a bejövő jel optimális stabilitását biztosítsák a TMS alatt. A sapka minden vezeték aktív árnyékolását használja az elektromos zaj korlátozására. Az adatok rögzítése teljes sávú EEG DC erősítők segítségével történik, amelyek a TMS-impulzus végét követő 10 ms-on belül visszatérnek a fiziológiás alapjelszintre. Az adatgyűjtés során nem alkalmazunk szűrőket, és a rögzítés egy közös átlagos referencia segítségével történik, 5 kΩ alatti impedanciával. Az EOG-t úgy rögzítik, hogy két elektródát helyeznek a bal szem fölé és alá. Az EEG off-line feldolgozása a BrainVisionAnalyzer2-ben (BVA2) (BrainProducts GmbH; Gilching, Németország) digitális sáváteresztő szűrővel történik (Butterworth zéró fáziseltolás, 0,5-70 Hz, 12 dB/okt; plusz 60 Hz-es bevágás). szegmentálás 2 másodperces korszakokra (100 ms-os inger előtti időszak), trendcsökkentés és alapvonal-korrekció. Az adatokat kezdetben a korábban leírt félautomata műtermék-elutasítási módszerekkel dolgozzák fel, beleértve a ±100 μV csúcs-csúcs feszültséglépcsős gradienst vagy tartósan alacsony aktivitást (Leuchter et al., 2012), majd két független technikus szemrevételezése követi az adatok eltávolítását. izom-, fej- vagy szemmozgási műtermékekkel szennyezett. Az Adaptív Mixture ICA (AMICA) a nem agyi forrásból származó folyamatok elkülönítésére is használható, beleértve a szempislogást és a saccadokat, a fejbőr izomzatát, az elektrokardiográfiás műterméket és a vonalzajt, növelve a jel-zaj (műtermék) arányt és növelve a magas frekvenciák megbízhatóságát. (béta és gamma) frekvenciaelemzések, valamint az agyi forrás lokalizációja (Bigdely-Shamlo et al., 2013; Delorme et al., 2011).

Az ingerlékenység mértéke. Az ingerlékenység mérése a helyi átlagos mezőteljesítmény (LMFP) és a globális átlagos térerősség (GMFP) módszerekkel történik. Az oszcillációs feszültség amplitúdója a fő mérés, amely közvetlenül tükrözi a kérgi ingerlékenységet, ezért az EEG térerő változásait használják az ingerlékenység változásának fő mutatójaként. Az LMFP használható az ingerlékenység mértékére a TMS stimuláció helyén a kéreg bármely régiójában; A GMFP a globális ingerlékenység mérőszáma, amelyet számos nem invazív neuromodulációs kezelés tanulmányozására alkalmaztak (Casarotto és mtsai, 2013; Chung és mtsai, 2015; Huber és mtsai, 2008; Pellicciari és mtsai, 2013; Romero Lauro et al., 2014). Helyi inger beadása után az ingerlékenység fokális változása globális változást idézhet elő; ennek eredményeként a GMFP felhasználható az LMFP értelmezésére és annak meghatározására, hogy az ingerlékenység lokális változása fókuszban marad-e, vagy az ingerlékenység globális változásának részévé válik. Az ingerlékenység meghatározásához egyetlen TMS impulzus kerül a bal vagy jobb DLPFC-be (F3 vagy F4 elektródák helyére, amely egybeesik a kezelés helyével) 10 perccel a kezelés előtt és után. Tekintettel a protokollban leadott TBS-impulzusok számára, az ingerlékenység változásai várhatóan legalább egy óráig stabilak maradnak a TBS-kezelést követően (Huang és mtsai, 2005). Az impulzusokat 0,25 Hz-es frekvenciával kell beadni, hogy azok elég ritkák legyenek, hogy ne befolyásolják az ingerlékenységet. Az ingerlékenység meghatározása során az alanyok füldugót viselnek, és a hallás által kiváltott potenciálok elnyomása érdekében maszkolási zaj hallatszik, hogy reprodukálja a TMS "kattogását" az időben változó frekvenciakomponensekben. A TEP-ek kiszámítása érvényes műtermékmentes egyedi kísérletek átlagolásával, 2 és 40 Hz közötti szűréssel, valamint a TMS-impulzus előtti és utáni alapvonal-korrekcióval történik. Az LMFP-t a TEP-ek F3-ból vagy F4-ből átlagolt amplitúdójából és a megfelelő négy környező elektródából, míg a GMFP-t mind a 64 elektródából számítják ki. A GMFP és az LMFP 30 ms-os időablakban kerül kiszámításra a TMS impulzust követően, amely az impulzus végétől 400 ms-ig terjed (azaz 0-30 ms, 30-60 ms, 60-90 ms stb.), így a korai és az ingerlékenység későbbi változásai észlelhetők. A korai időpontokat (< 90 ms) használják az LMFP értékelésére, a későbbi időpontokat pedig a GMFP értékelésére és a megváltozott ingerlékenység terjesztésére más kortikális régiókra.

A neurofiziológiai aktivitás regionális mérései. Az áramforrássűrűség (CSD) szürkeállomány-struktúrákban az eLORETA (exact Low Resolution Brain Electromagnetic TomogrAphy) módszerrel kerül kiszámításra (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) (Lehmann et al., 2014). Az eLORETA a helyi neurofiziológiai aktivitást (Current Source Density, CSD) a fejbőr elektromos potenciáljainak lineáris súlyozott összegeként számítja ki. Az eLORETA-val végzett CSD-méréseket a neurofiziológiai aktivitás agykérgi forrásaként validálták, és elkerülhető a forrás lokalizációjának kétértelműsége és a referencia-függőség, amely a fejbőr EEG-méréseiben rejlik (Lehmann és mtsai, 2014; Pascual-Marqui et al., 2011). ). A módszer a források lehető legsimább eloszlását azonosítja egy háromhéjú gömbfej-modellben, amely CSD-ből áll mind a 6239 kérgi voxelnél (plusz hippocampus és amygdala) (5 mm-es térbeli felbontás) a Montreali Neurológiai Intézet (MNI) terében elektródkoordinátákkal. a gömb alakú és a valósághű fejgeometria közötti keresztregisztráció szerint van hozzárendelve (Towle et al., 1993). A jelentett Brodmann-területek MNI-teret használnak, korrigálva úgy, hogy egybeessen a Talairach-térrel (Brett et al., 2002). Az érdeklődésre számot tartó régiókat (ROI) a limbikus rendszerben az ACC, OFC, hippocampus, insula és más kortikális ROI-k alrégiói számára hozzuk létre korábbi munkánk és a szélesebb szakirodalom alapján (Arns et al., 2015; Korb et al. , 2008; Korb et al., 2009; Korb et al., 2011; Whitton és mtsai, 2016).

Neurofiziológiai kapcsolódási intézkedések. A kutatók egy elsődleges neurofiziológiai mérést és több kiegészítő technikát alkalmaznak másodlagos (feltáró) intézkedésként, hogy megvizsgálják a kiindulási állapotot és a neurofiziológiai kapcsolat változásait. A CSD-adatokon alapuló elsődleges kapcsolódási mérőszámunkat "késett" koherenciával (nulla fázisszög elhagyásával) vizsgáljuk, intrakortikális forrásmodellezési technikák alapján (Lehmann et al., 2014; Pasi és mtsai, 1989). A kutatók BA-k és szubkortikális valószínűségi atlaszok alapján azonosítják a kérgi ROI-kat a PFC-ben, a hippokampuszban és az amygdalában, és az eLORETA "minden legközelebbi voxel" opciót alkalmazzák a ROI-khoz rendelt voxelekhez. A vizsgálók az eLORETA által magas aktivitást mutató ROI-kat fogják használni a kapcsolódási elemzések indításához; A kutatók arra számítanak, hogy az elsődleges érdeklődésre számot tartó ROI-k azok lesznek, amelyek erős kapcsolatban állnak a DLPFC-vel a limbikus rendszerben, beleértve az OFC-t, az MFC-t, az ACC-t, a hippocampust és az insulát. A késleltetett koherencia a neurofiziológiai kapcsolat két fő összetevőjének egyike: a pillanatnyi és a késleltetett. A késleltetett komponenst fiziológiás időkésések közvetítik, a kapcsolódáshoz való azonnali hozzájárulás megszűnik. Ez a módszer szelektíven megtartja a kapcsolatot a fiziológiai folyamatok miatt (bármilyen nem nulla, mérhető időkésleltetés esetén), amelyet nem zavarnak az alacsony felbontású és térfogatú vezetési hatások (Lehmann et al., 2014).

A másodlagos intézkedések a Source Information Flow Toolbox (SIFT) segítségével megvizsgálják az összekapcsolhatóságot és a keresztfrekvenciás csatolást is az elektródatérben (Delorme et al., 2011). Ez a módszer időben változó (adaptív) többváltozós autoregresszív modellezést használ az idegi tevékenység forrásai közötti hatékony kapcsolat ingadozásainak észlelésére és mérésére. ez a módszer kiegészíti a késleltetett koherencia módszert az irányított információáramlás fejlett többváltozós mérőszámainak (pl. Granger oksági modellezés és irányított átviteli függvény modellezése) alkalmazásában. A SIFT függvények segítségével megvizsgálják a hatékony kapcsolódás változásait a különböző kísérleti körülmények között és a kezelési csoportok között, bootstrap/resampling technikák segítségével a többszörös összehasonlítások korrigálására. A 'Network Projection', amely a Measure Projection kiterjesztése (Bigdely-Shamlo et al., 2013), a bemenet mérésére szolgáló páronkénti kapcsolat segítségével történik, amelyet a dipólusok elmosásával és kapcsolódási mértékekkel való terhelésével számítanak ki. Az agyteret ezután 88 előre meghatározott anatómiai ROI-ra szegmentálják, amelyeket a WFU Pick Atlas-tól (amely egy SPM-bővítmény) kapott automatizált anatómiai címkézés (AAL) biztosít. Ezen a ponton minden alany rendelkezik 88x88-as konnektivitási mátrixszal, ezért minden alany rendelkezik 7744 (88x88=7744) lehetséges irányított oksági áramlás kombinációval. A rendszer kiszámolja a diagnosztikai állapotkülönbségeket, és rendszerindítási statisztikákat készít minden egyes állapothoz az 1-es típusú hiba ellenőrzése érdekében.

MRI szkennelés és elemzések. A strukturális és funkcionális MRI-k, beleértve a DTI-t is, a csak fejre szerelhető Siemens Prisma-FIT 3 Tesla szkenner segítségével szerezhetők be az UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Centerben. Ez a lapolvasó a legújabb Siemens 3T termék, amely az eredetileg a Human Connectome Project (HCP) számára kifejlesztett egyedi Skyra rendszert követi. A kutatók az optimalizált HCP protokollokat (http://www.humanconnectome.org/) fogják használni annak biztosítására, hogy a kapcsolódási adatokat a legmodernebb módszerekkel gyűjtsék és dolgozzák fel, amelyek más folyamatban lévő NIH kontextusában is értelmezhetők. kutatás. A teljes szkennelési idő körülbelül egy óra.

Strukturális MRI (sMRI). Az EEG adatokkal való regisztráláshoz és a morfológia (MPRAGE, TR=2300 ms, TE=3 ms, FOV=256 mm, 208 szelet, x .8 x .8 mm voxel). A szabványos HCP sMRI protokollok egyaránt tartalmaznak 3D T1- és T2-súlyozott (T1w és T2w) nagy felbontású szkenneléseket. Együtt elemezve ezek a szekvenciák javítják az agyi jellemzők automatizált kinyerését, bár mind a T1, mind a T2 szkennelés külön-külön is vizsgálható.

Diffúziós tenzoros MRI (DTI). A DTI adatok beszerzését a fehérállomány szerkezeti összekapcsolhatóságának mérésére fogják használni. A DTI-t két diffúziós súlyozott gradienssel kapjuk meg, amelyek b=0 és 1000 s/mm2, 98 ortogonális irányban (TE = 89,2). ms, TR = 3222 ms, FOV = 210 mm, 92 szelet, 1,5 x 1,5 x 1,5 mm-es voxel). A HCP emellett HARDI-t (High Angular Resolution Diffusion Imaging) is használ, amely nagyobb pontosságot biztosít a rostok irányának feltérképezéséhez azokban a régiókban, ahol a rostok keresztezik egymást, és lehetővé teszi a valószínűségi traktográfiát, hogy megbecsülje a rostpályákat más képalkotó módszerekkel (sMRI, fMRI, ill.) meghatározott ROI-k alapján. EEG). Ugyanezek az adatgyűjtési protokollok lesznek használatban ehhez a projekthez is.

Nyugalmi állapotú fMRI (fMRI). Az fMRI-t a nyugalmi állapot hálózati funkciójának jellemzésére fogják használni, az EEG-t kiegészítő módon. A vizsgálók visszhangsík sorozatot fognak használni (72 axiális szelet térfogatonként, 104 × 90 mátrix [2,0 × 2,0 × 2,0 mm3], FOV = 208 mm, TE = 33,1 ms, TR = 720 ms, FA = 52°, 420 térfogat) a nyugalmi állapotú BOLD jelek méréséhez. A HCP fMRI többsávos EPI szekvencia kiváló térbeli és időbeli felbontást kínál, és tartalmaz elülső-hátsó és hátsó-elülső fáziskódolást az anatómiai torzulások korrigálására.

MRI képfeldolgozás. A kutatók már telepítették a Washington Egyetem csoportja által kifejlesztett HCP-csővezetéket, és feldolgozták az UCLA-n gyűjtött HCP-kompatibilis adatokat ezzel a csővezetékkel, kiváló minőségű szövetszegmentációt érve el a T1w MRI-n, fehérállomány-traktográfiát HARDI-val, és nyugalmi agyi hálózatokat. fMRI. Az alábbiakban minden csővezetéket külön ismertetünk.

Strukturális MRI. Három HCP-csővezetéket alkalmaznak az sMRI (T1w és T2w) adatokra. A PreFreeSurfer csővezeték T1w és T2w képeket regisztrál, torzítási mező korrekciót hajt végre, és ezeket a képeket MNI térre normalizálja. A FreeSurfer csővezeték újra létrehozza a FreeSurfer reconall csővezetékét, amely szegmentálja a szöveteket, rekonstruálja a kérgi felületeket, és a képeket szabványos térfogati és felületi atlaszokhoz igazítja.

DTI. A diffúziós előfeldolgozási folyamat szabványos előfeldolgozási lépéseket hajt végre FSL használatával, beleértve a b0-k intenzitásának kiegyenlítését a futtatások között, az EPI- és az örvényáram-torzulások eltávolítását, a mozgás- és gradiens-nemlinearitás korrekcióját, valamint a T1w-képekhez való regisztrációt. A nyomozók utófeldolgozást végeznek a BrainSuite és annak BrainSuite Diffusion Pipeline (BDP) segítségével (http://brainsuite.org), amely lehetővé teszi számunkra, hogy determinisztikus traktográfiát számítsunk ki az ODF adatok felhasználásával teljes agy diffúziós traktusok létrehozásához. A kutatók ezt követően kiszámítják az átlagos frakcionált anizotrópiát (FA), az átlagos diffúziót (MD), a radiális diffúziót (RD) és az anatómiai ROI-kat összekötő fehérállományi útvonalak mentén (a depresszióhoz kapcsolódó speciális áramkörök, beleértve a szubgenuális ACC és DLPFC).

Nyugalmi állapotú fMRI. A funkcionális adatok előfeldolgozási protokolljai két folyamatot tartalmaznak. Az első, az fMRIVolume, korrigálja a képeket a térbeli torzulásokra és a mozgásra, regisztrálja a T1w képeket, korrigálja az alany mozgását, többek között a szokásos lépések között. Az fMRISurface csővezeték az fMRIVolume kimenetét a kérgi felületekhez igazítja, beleértve a „szürkeordinata” rendszerre történő leképezést, hogy megkönnyítse az alanyok közötti összehasonlítást és elemzéseket. A kutatók nyugalmi állapotú fMRI utófeldolgozást végeznek egy új módszerrel, amely érzékeny az alanyok közötti térbeli különbségekre. Az agyi hálózatok gráfelméleti elemzéséhez A kutatók az ICA által kiszámított független komponenseket, valamint a Destrieux atlaszon alapuló strukturális ROI-kat használnak csomópontként, és az egyes komponenspárok közötti kapcsolati kapcsolatokat részleges korrelációs elemzéssel értékelik. Az agyi hálózatokat a szomszédsági mátrixaikból kiszámított hálózati paraméterekkel jellemezzük, hogy kvantitatív módon leírják a hálózatok topológiáját, beleértve 1) csomóponti fokot, fokeloszlást és asszortativitást; 2) klaszterezési együttható és motívumok; 3) úthossz és hatékonyság; 4) csatlakozási sűrűség vagy költség; 5) csomópontok, központiság és robusztusság; és 5) modularitás.

MRI-EEG képintegráció. Az F3 elektróda fejbőr helyének azonosítása érdekében, ahol a TBS az MRI-térbe kerül, valamint az EEG és MRI adatkészletek teljes integrálása érdekében a kutatók az Advanced Neuro Technology Xensor 3D elektróda digitalizáló rendszert (ANT Neuro) alkalmazzák. Enschede, Hollandia). Ez a rendszer reflektáló markerekkel ellátott digitalizáló pálcát és infravörös kamerát használ mind a 64 EEG-elektróda 3D-s helyének azonosítására, valamint három fő mérőpont (nazis, bal és jobb preaurikuláris pont) minden résztvevő esetében kevesebb, mint 10 perc alatt. A 3D-s digitalizált helyeket ezután a Montreal Neurological Institute (MNI-Colin27) sablon agyába (Montreal Neurological Institute, Montreal, Kanada) regisztrálják. URL www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). Az elektródák helyei a Visor 2.0 neuronavigációs rendszerben (ANT Neuro; Enschede, Hollandia) használhatók a stimulációs célpont és a hozzá tartozó fejbőr helyének vizualizálására, amelyet a TBS során ténylegesen használtak minden egyénnél. Az egyes alanyok nyers MRI-képeinek a Visor szoftverbe való betöltése után az F3 stimulációs hely és a DLPFC célpont kapcsolata, valamint az egyes elektródák a mögöttes neuroanatómiához való viszonya azonosítható az MNI koordináták segítségével.