Efectos del clorhidrato de citalopram intravenoso (IV) durante la estimulación magnética transcraneal en el trastorno depresivo mayor (MDD)

La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) es un tratamiento cada vez más común para el trastorno depresivo mayor (MDD). La rTMS aplicada a la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), el objetivo de tratamiento más común, parece cambiar la excitabilidad neuronal en esta región. rTMS también cambia la función de los circuitos cerebrales conectados a DLPFC. Esta aplicación propone un enfoque innovador para dilucidar el mecanismo de acción (MOA) que subyace a estos cambios de circuito, utilizando MDD como un modelo traslacional significativo.

Una forma de rTMS, la estimulación theta burst (TBS), tiene efectos particularmente fuertes sobre la excitabilidad cortical: la pulsación intermitente sobre la DLPFC izquierda (iTBS) aumenta la excitabilidad, mientras que la pulsación continua sobre la DLPFC derecha (cTBS) reduce la excitabilidad. TBS aplicado a DLPFC altera la conectividad funcional con las cortezas cingulada anterior, frontal medial y orbitofrontal (ACC, MFC y OFC); sin embargo, el MOA subyacente a estos cambios en la conectividad no se comprende por completo. Se obtendrán datos piloto para una solicitud de subvención más grande que pondrá a prueba la hipótesis de que los cambios en la excitabilidad local subyacen a los cambios en la conectividad funcional y la eficacia terapéutica de TBS para MDD.

La modulación de TBS de la excitabilidad cortical puede ser modulada a su vez por el sistema de neurotransmisores serotoninérgicos (5HT), que también es un objetivo clave de los medicamentos antidepresivos clásicos. Los investigadores utilizarán el inhibidor del transporte de 5HT citalopram (CIT), un agente antidepresivo clínico ampliamente utilizado, para investigar la modulación serotoninérgica de la conectividad funcional y las medidas neurofisiológicas de la excitabilidad.

El clorhidrato de citalopram intravenoso ha estado disponible para su prescripción a pacientes con depresión mayor refractaria al tratamiento y trastornos de ansiedad en la mayor parte de Europa continental durante más de 30 años. En los EE. UU., se ha utilizado ampliamente como fármaco en investigación para estudiar la neuroquímica humana y en ensayos clínicos para trastornos depresivos. Un IND de la Universidad de Pittsburgh ha utilizado este compuesto de forma segura como herramienta de investigación durante más de 10 años (Smith et al., 2009).

Este estudio doble ciego reclutará a 30 sujetos diagnosticados con trastorno depresivo mayor (MDD). Los sujetos serán aleatorizados para recibir tratamiento agudo (dosis única) de citalopram (CIT) 40 mg iv o placebo, contrarrestado y combinado con una de las dos formas de estimulación magnética transcraneal no enmascarada, es decir, estimulación intermitente Theta Burst o estimulación continua Theta Burst. Las evaluaciones para este estudio incluyen escáneres cerebrales, registros qEEG y escalas cognitivas y de estado de ánimo. Se administrará una infusión de citalopram/placebo y 10 tratamientos de TBS en el transcurso de aproximadamente dos semanas.

Treinta sujetos de 21 a 55 años de edad con un diagnóstico de TDM según el DSM-V se inscribirán en un estudio de tratamiento de dos semanas. Después de una evaluación de diagnóstico inicial, todos los sujetos se someterán a una evaluación previa al tratamiento de la conectividad funcional cerebral (qEEG y fMRI) y la conectividad estructural (DTI). Luego serán aleatorizados 1:1 al tratamiento con una dosis intravenosa de CIT o placebo (PBO), seguido de una asignación aleatoria 1:1 a dos semanas (10 sesiones) de tratamiento con iTBS a la izquierda o cTBS a la DLPFC derecha (cuatro condiciones de tratamiento). El final de la Semana 2 constituirá el criterio principal de valoración.

El qEEG de alta densidad se registrará durante la sesión inicial de tratamiento de CIT-TBS utilizando qEEG compatible con TMS. Estos registros se utilizarán para evaluar los cambios en la excitabilidad con el tratamiento CIT/PBO y iTBS/cTBS (es decir, TMS evocado Local Mean Field Power, o LMFP). Los investigadores determinarán si los cambios en la excitabilidad cortical en DLPFC están modulados por la neurotransmisión 5HT.

A continuación, se examinarán los cambios en la neuroplasticidad en los circuitos límbicos que implican DLPFC, desde el inicio del tratamiento previo hasta después del primer tratamiento, y desde el inicio hasta el criterio principal de valoración, utilizando medidas de conectividad funcional. qEEG se utilizará para medir los cambios en la sincronización de la señal y el flujo de información (es decir, la coherencia retrasada, la causalidad de Granger), así como la ubicación y la dispersión de las fuentes actuales (localización de la fuente LORETA). Se usará fMRI para examinar la función de la red en estado de reposo (señal BOLD). Los investigadores probarán si los cambios en la excitabilidad medidos en el primer tratamiento se correlacionan con los cambios en la conectividad con el primer tratamiento, así como durante todo el curso del tratamiento. La correlación sugeriría que la excitabilidad puede ejercer un efecto metaplásico sobre la conectividad funcional en los circuitos límbicos que involucran DLPFC.

Finalmente, los investigadores examinarán el cambio de síntomas en el punto final primario y determinarán si los cambios de excitabilidad y conectividad se correlacionan con la mejora de los síntomas. El examen integrado de los cambios en la excitabilidad, la conectividad inmediata y a largo plazo y la mejora de los síntomas aclarará el MOA de TBS y podría conducir a estrategias para mejorar los resultados del tratamiento.

Diagnóstico y evaluación clínica. Se inscribirán treinta sujetos con un diagnóstico DSM-V de MDD establecido mediante la Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI, versión 7.0) (http://www.medical-outcomes.com/index/mini7fororganizations), y todos los sujetos tendrán síntomas depresivos. de al menos gravedad moderada según lo indicado por una puntuación de 17 (23 a continuación) de la escala de calificación de depresión de Hamilton [Ham-D17] de 17 elementos, se inscribirá. Los sujetos se someterán a una evaluación clínica usando métodos similares a los empleados en nuestros estudios de tratamiento anteriores usando TMS (Leuchter et al., 2015). Los sujetos no habrán entrado en remisión con al menos dos medicamentos antidepresivos previos (Sackeim et al., 1990; Vasavada et al., 2016) y deben haber estado libres de cualquier medicamento que afecte significativamente la función cerebral durante al menos diez días antes de inscripción (excepto fluoxetina, que requerirá un lavado de cinco semanas) (Vasavada et al., 2016). Los sujetos serán excluidos si cumplen con los criterios del DSM-V para cualquier otro estado de ánimo, ansiedad o trastorno psicótico primario actual del Eje I, depresión secundaria a una afección médica general o enfermedad inducida por sustancias. Los sujetos también serán excluidos si tienen intención o plan suicida actual, antecedentes de abuso o dependencia de sustancias en los últimos seis meses (excepto nicotina y cafeína), trastorno bipolar o trastorno psicótico (de por vida), trastorno alimentario (actual o en el pasado). año), trastorno obsesivo compulsivo (de por vida), trastorno de estrés postraumático (PTSD, actual o en el último año), enfermedad médica o neurológica que contraindicaría la administración de intervenciones del estudio o complicaría la interpretación de los resultados del estudio, o tener un dispositivo médico implantado o metal en su cuerpo que contraindicaría un tratamiento de MRI o TMS (Leuchter et al., 2015). Los sujetos también serán excluidos si han tenido antecedentes previos con citalopram intravenoso. Se excluirán las mujeres que actualmente están embarazadas, que no usan un método anticonceptivo médicamente aceptable o que están amamantando. Se realizará una prueba de drogas en orina y se excluirán los sujetos con una prueba positiva para sustancias ilícitas.

Los síntomas del estado de ánimo se examinarán después de la primera, la segunda y la décima sesión de tratamiento utilizando las Impresiones globales clínicas: gravedad de la enfermedad (CGI-S) y mejora (CGI-I) (Cohen et al., 2014), y la evaluación evaluada por el sujeto. Inventario de sintomatología depresiva-Autoinforme (IDS-SR) (Connolly et al., 2012), con síntomas de ideación suicida evaluados mediante la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (Cornwell et al., 2012). Las evaluaciones al momento de la entrada y salida del estudio incluirán calificaciones de síntomas con el Ham-D17 y calificaciones de calidad de vida y estado funcional con el Quality of Life Inventory (QOLI) (Dandash et al., 2015). La respuesta al tratamiento en el criterio principal de valoración se define como una mejora del 50 % o más desde el inicio en el Ham-D17 y la remisión como una puntuación final de Ham-D17 < 7.

Procedimientos de tratamiento Infusión de citalopram (CIT) y placebo (PBO). La CIT y la PBO salina se administrarán por vía intravenosa mediante procedimientos clínicos establecidos. Se administrará una dosis única de citalopram 40 mg en 60 cc de solución salina normal, o solución salina PBO, por vía intravenosa en condiciones de doble ciego a través de una bomba durante un período de 40 minutos. Se extraerá sangre al final de la infusión para obtener una muestra de plasma para los niveles de CIT. Los sujetos estarán en ayunas después de la medianoche o durante un mínimo de 8 horas antes de recibir la infusión. El monitoreo de los signos vitales incluirá la presión arterial, la oximetría de pulso y el registro de la frecuencia respiratoria cada 3 minutos y una tira continua del ritmo cardíaco. Un cambio de más del 25 % de aumento en la frecuencia cardíaca o la presión arterial desde el inicio o un aumento absoluto en la frecuencia cardíaca por encima de 120 lpm o presión arterial sistólica ≥ 180 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 105 mm Hg sostenidos durante más de 2 minutos interrupción inmediata de la infusión doble ciego y evaluación para la intervención. De manera similar, una caída de la saturación de O2 a través de la oximetría de pulso a menos del 92 % impulsará la evaluación del sujeto, iniciará el uso de una cánula nasal de O2 a 2 litros/min o la velocidad necesaria para regresar la saturación de O2 a la línea base con aire ambiente o superior al 95 %. Un médico investigador administrará la infusión de CIT o PBO, realizará la evaluación del sujeto y dirigirá al personal de enfermería. También se controlará el estado mental durante la infusión doble ciego para evaluar cualquier efecto conductual o psicológico adverso. Se indicará a los sujetos que no conduzcan hasta 24 horas después de la infusión y deberán ser conducidos hacia y desde UCLA para el procedimiento.

Estimulación magnética transcraneal (TBS) Theta burst. La estimulación se realizará con un estimulador bifásico Magstim Rapid2 con una bobina en forma de 8 (14 cm de ancho) y una intensidad de campo máxima de 2 T. Los porcentajes de estimulación se expresan como una proporción de la salida máxima del estimulador (MSO) de esta unidad individual. Esta unidad puede generar los patrones de estimulación theta-burst a intensidades del 45 % MSO o menos, dentro del rango del umbral motor individual (MT) de la mayoría de los participantes. Para determinar el MT, la bobina se sostendrá mediolateralmente sobre la región de la corteza motora izquierda con el mango apuntando hacia atrás y a 45° de la línea media sagital. Esta técnica induce corriente aproximadamente perpendicular al surco central. El primer músculo interóseo dorsal derecho (FDI) será monitoreado con electromiografía de superficie (5000 Hz). Los pulsos de TMS se entregarán en una cuadrícula a intensidades superiores al umbral para identificar la ubicación que produce el potencial evocado motor (MEP) más grande y consistente registrado en el FDI. Las intensidades en este punto de acceso se reducirán un 1 % con cada estimulación. La estimulación de menor intensidad que produce amplitudes MEP de pico a pico >100 μV en al menos 5 de 10 ensayos en condiciones de activación suave del FDI se define como el umbral motor activo (AMT). A continuación, la intensidad de TBS se establece en 120% AMT.

TBS consiste en tres pulsos TMS dados a 50 Hz, con este triplete repetido a una frecuencia de 5 Hz (cada 200 ms) (Huang et al., 2005). Se entregarán 1800 pulsos de cTBS a la DLPFC derecha y un número igual a la DLPFC izquierda siguiendo el paradigma iTBS de un tren de 2 s repetido cada 10 s. Se ha demostrado que este número de pulsos tiene eficacia antidepresiva después de dos semanas de tratamiento (Li et al., 2014). La DLPFC izquierda y derecha se enfocarán utilizando las ubicaciones de los electrodos de EEG F3 y F4, respectivamente. Este método para la colocación del imán tiene una estrecha relación con la colocación del imán sobre áreas de Broadmann (BA) definidas radiográficamente en DLPFC (es decir, BA46) (Ahdab et al., 2010; Fitzgerald et al., 2009). Este enfoque, ampliamente utilizado en la práctica clínica, nos permitirá relacionar fácilmente los hallazgos de este proyecto con el uso clínico. Los investigadores reconocen que este método probabilístico para definir DLPFC puede dar lugar a cierta variabilidad en la colocación del imán en relación con la neuroanatomía subyacente. Sin embargo, dada la variabilidad interindividual en la anatomía de las circunvoluciones y los surcos, es posible que no sea posible identificar de manera confiable un AB específico en todos los sujetos, y no existe un método "estándar de oro" para estandarizar la orientación neuroanatómica entre los sujetos. Los investigadores habrán digitalizado las ubicaciones de los electrodos de superficie de todos los sujetos, y estas ubicaciones se fusionarán con las imágenes de resonancia magnética estructural obtenidas de cada sujeto al inicio y después del décimo tratamiento iTBS. Esto nos permitirá utilizar los datos de colocación de la bobina neuroanatómica como una covariable post-hoc en los análisis de datos (consulte la integración de imágenes MRI-EEG a continuación).

Registros y análisis neurofisiológicos. Registro de EEG. Los datos se registrarán utilizando el sistema de EEG compatible con TMS "eego mylab" a una frecuencia de muestreo de 1000 Hz (Advanced Neuro Technology [ANT]; Enschede, Países Bajos). Los electrodos se aplicarán utilizando el sistema "WaveGuard" de 64 electrodos con electrodos Ag/AgCl sinterizados montados en una tapa elástica y colocados de acuerdo con el Sistema Extendido 10-20. El material y la forma de los electrodos evitan los bucles de corriente y están diseñados para cambios de CC mínimos y una estabilidad óptima de la señal entrante durante el TMS. La tapa utiliza un blindaje activo de cada cable para limitar el ruido eléctrico. Los datos se registran utilizando amplificadores EEG DC de banda completa que regresan al nivel de señal de referencia fisiológico dentro de los 10 ms posteriores al final del pulso TMS. No se aplicarán filtros durante la adquisición de datos y el registro se realizará utilizando una referencia de promedio común con una impedancia mantenida por debajo de 5 kΩ. El EOG se registrará colocando dos electrodos encima y debajo del ojo izquierdo. El EEG se procesará fuera de línea en BrainVisionAnalyzer2 (BVA2) (BrainProducts GmbH; Gilching, Alemania) con un filtro de paso de banda digital (desplazamiento de fase cero de Butterworth, 0,5-70 Hz, 12 dB/oct; más muesca de 60 Hz) antes segmentación en épocas de 2 s (período previo al estímulo de 100 ms), eliminación de tendencia y corrección de la línea de base. Inicialmente, los datos se procesarán utilizando métodos de rechazo de artefactos semiautomáticos descritos anteriormente, incluido un gradiente de paso de voltaje de pico a pico de ±100 μV o baja actividad persistente (Leuchter et al., 2012), seguido de una inspección visual por parte de dos técnicos independientes para eliminar los datos. contaminados por artefactos del movimiento de los músculos, la cabeza o los ojos. Adaptive Mixture ICA (AMICA) también se usará para separar procesos de origen no cerebral, incluidos parpadeos y movimientos sacádicos, músculos del cuero cabelludo, artefactos electrocardiográficos y ruido de línea, aumentando la relación señal-ruido (artefacto) y aumentando la confiabilidad de alta frecuencia. (beta y gamma) análisis de frecuencia, así como localización de fuentes cerebrales (Bigdely-Shamlo et al., 2013; Delorme et al., 2011).

Medidas de excitabilidad. La excitabilidad se medirá utilizando los métodos de potencia de campo media local (LMFP) y potencia de campo media global (GMFP). La amplitud del voltaje oscilatorio es la medida principal que refleja directamente la excitabilidad cortical y, por lo tanto, los cambios en la potencia del campo EEG se utilizan como indicador principal de los cambios en la excitabilidad. LMFP se puede utilizar como una medida de excitabilidad en el sitio de estimulación TMS en cualquier región de la corteza; GMFP es una medida de la excitabilidad global que se ha utilizado para estudiar varios tratamientos de neuromodulación no invasivos (Casarotto et al., 2013; Chung et al., 2015; Huber et al., 2008; Pellicciari et al., 2013; Romero Lauro et al., 2014). Después de la administración de un estímulo local, un cambio focal en la excitabilidad puede provocar un cambio global; como resultado, GMFP se puede utilizar para interpretar LMFP y determinar si un cambio local en la excitabilidad sigue siendo focal o se convierte en parte de un cambio global en la excitabilidad. Para las determinaciones de excitabilidad, se enviarán pulsos únicos de TMS a la DLPFC izquierda o derecha (ubicación de los electrodos F3 o F4, coincidiendo con el sitio de tratamiento) 10 minutos antes y después de las sesiones de tratamiento. Dada la cantidad de pulsos de TBS administrados en el protocolo, se puede esperar que los cambios en la excitabilidad permanezcan estables durante al menos una hora después del tratamiento con TBS (Huang et al., 2005). Los pulsos se administrarán a una frecuencia de 0,25 Hz de forma que sean lo suficientemente infrecuentes para no afectar a la excitabilidad. Durante la determinación de la excitabilidad, los sujetos usarán tapones para los oídos y se reproducirá un ruido de enmascaramiento para reproducir el "clic" de TMS en componentes de frecuencia que varían en el tiempo para suprimir los potenciales evocados auditivos. Los TEP se calcularán promediando ensayos únicos válidos sin artefactos, filtrando entre 2 y 40 Hz y realizando la corrección de referencia antes y después del pulso TMS. LMFP se calculará a partir de las amplitudes de los TEP promediadas de F3 o F4 y sus respectivos cuatro electrodos circundantes, mientras que GMFP se calculará a partir de los 64 electrodos. GMFP y LMFP se calcularán en ventanas de tiempo de 30 ms después del pulso TMS que van desde el final del pulso hasta 400 ms (es decir, 0-30 ms, 30-60 ms, 60-90 ms, etc.) para que pronto y pueden detectarse cambios posteriores en la excitabilidad. Los puntos de tiempo tempranos (< 90 ms) se usarán para evaluar LMFP, y los puntos de tiempo posteriores se usarán para evaluar GMFP y difundir la excitabilidad alterada a otras regiones corticales.

Medidas regionales de actividad neurofisiológica. La densidad de la fuente de corriente (CSD) en las estructuras de materia gris se calculará mediante el método eLORETA (tomogrAfia electromagnética cerebral exacta de baja resolución) (http://www.uzh.ch/keyinst/loreta.htm) (Lehmann et al., 2014). eLORETA calcula la actividad neurofisiológica local (densidad de fuente de corriente o CSD) como una suma lineal ponderada de los potenciales eléctricos del cuero cabelludo. Las mediciones de CSD con eLORETA se han validado como fuentes corticales de actividad neurofisiológica y eliminan la ambigüedad de la localización de la fuente y la dependencia de la referencia que son inherentes a las mediciones de EEG del cuero cabelludo (Lehmann et al., 2014; Pascual-Marqui et al., 2011). ). El método identifica la distribución de fuentes más suave posible en un modelo de cabeza esférica de tres capas, que consta de CSD en cada uno de los 6239 vóxeles corticales (más el hipocampo y la amígdala) (resolución espacial de 5 mm) en el espacio del Instituto Neurológico de Montreal (MNI) con coordenadas de electrodos. asignado de acuerdo con el registro cruzado entre geometría de cabeza esférica y realista (Towle et al., 1993). Las áreas de Brodmann notificadas utilizan el espacio MNI corregido para coincidir con el espacio de Talairach (Brett et al., 2002). Se crearán regiones de interés (ROI) para las subregiones de ACC, OFC, hipocampo, ínsula y otras ROI corticales en el sistema límbico en base a nuestro trabajo previo y la literatura más amplia (Arns et al., 2015; Korb et al. , 2008; Korb et al., 2009; Korb et al., 2011; Whitton et al., 2016).

Medidas de conectividad neurofisiológica. Los investigadores utilizarán una medida neurofisiológica primaria y varias técnicas complementarias como medidas secundarias (exploratorias) para examinar la línea de base y los cambios en la conectividad neurofisiológica. Nuestra medida de conectividad principal basada en datos de CSD se examinará utilizando coherencia "retrasada" (omitiendo el ángulo de fase cero) basada en técnicas de modelado de fuentes intracorticales (Lehmann et al., 2014; Pasi et al., 1989). Los investigadores identificarán las regiones de interés corticales en todo el PFC, el hipocampo y la amígdala basándose en BA y atlas probabilísticos subcorticales, y aplicarán la opción eLORETA "todos los vóxeles más cercanos" a los vóxeles asignados a las regiones de interés. Los investigadores utilizarán los ROI identificados por eLORETA como de alta actividad para sembrar los análisis de conectividad; Los investigadores anticipan que los principales ROI de interés serán aquellos con fuertes conexiones con DLPFC en el sistema límbico, incluidos OFC, MFC, ACC, hipocampo e ínsula. La coherencia retrasada representa uno de los dos componentes principales de la conectividad neurofisiológica: instantánea y retrasada. El componente rezagado está mediado por retrasos de tiempo fisiológicos, con la contribución instantánea a la conectividad eliminada. Este método conserva de forma selectiva la conectividad debido a procesos fisiológicos (para cualquier retraso de tiempo medible distinto de cero) que no se confunde con los efectos de baja resolución y conducción de volumen (Lehmann et al., 2014).

Las medidas secundarias también examinarán la conectividad y el acoplamiento de frecuencias cruzadas en el espacio del electrodo utilizando la caja de herramientas de flujo de información de fuente (SIFT) (Delorme et al., 2011). Este método utiliza modelos autorregresivos multivariantes que varían en el tiempo (adaptativos) para detectar y medir fluctuaciones en la conectividad efectiva entre fuentes de actividad neuronal. este método es complementario al método de coherencia retardada en el uso de medidas multivariadas avanzadas de flujo de información dirigido (por ejemplo, modelado de causalidad de Granger y modelado de función de transferencia dirigida). Las funciones SIFT se utilizarán para examinar los cambios en la conectividad efectiva entre las diferentes condiciones experimentales y entre los grupos de tratamiento, utilizando técnicas de arranque/remuestreo para corregir las comparaciones múltiples. La 'Proyección de red', que es una extensión de la Proyección de medida (Bigdely-Shamlo et al., 2013), se realizará utilizando conectividad por pares para medir la entrada, que se calcula desdibujando las ubicaciones de los dipolos y cargándolas con medidas de conectividad. Luego, el espacio del cerebro se segmentará en 88 ROI anatómicos predefinidos proporcionados por el etiquetado anatómico automatizado (AAL) obtenido de WFU Pick Atlas (que es un complemento SPM). En este punto, todos los sujetos tienen una matriz de valores de conectividad de 88x88, por lo que cada sujeto tiene 7744 (88x88=7744) combinaciones posibles de flujos causales dirigidos. Se calcularán las diferencias de condición de diagnóstico y se realizarán estadísticas de arranque para cada condición para controlar el error de tipo 1.

Resonancia magnética y análisis. Las resonancias magnéticas estructurales y funcionales, incluida la DTI, se adquirirán utilizando un escáner Siemens Prisma-FIT 3 Tesla solo para la cabeza en el UCLA Ahmanson-Lovelace Brain Mapping Center. Este escáner es el último producto Siemens 3T modelado a partir del sistema Skyra hecho a medida desarrollado originalmente para el Proyecto Human Connectome (HCP). Los investigadores utilizarán los protocolos HCP optimizados (http://www.humanconnectome.org/) para garantizar que los datos de conectividad se recopilen y procesen con métodos de última generación que serán interpretables en el contexto de otros NIH en curso. investigación. El tiempo total de escaneo será de aproximadamente una hora.

Resonancia magnética estructural (sMRI). Se obtendrá un escaneo estructural de todo el cerebro para registrar con datos de EEG y evaluar la morfología (MPRAGE, TR=2300 ms, TE=3 ms, FOV=256 mm, 208 cortes, 0,8 x 0,8 x 0,8 mm vóxeles). Los protocolos HCP sMRI estandarizados incluyen escaneos de alta resolución 3D ponderados en T1 y T2 (T1w y T2w). Analizadas juntas, estas secuencias mejoran la extracción automatizada de características cerebrales, aunque las exploraciones T1 y T2 también pueden examinarse por separado.

RM con tensor de difusión (DTI). La adquisición de datos DTI se utilizará para medir la conectividad estructural de la materia blanca. La DTI se adquirirá con dos gradientes ponderados por difusión de b=0 y 1000 s/mm2 en 98 direcciones ortogonales (TE = 89,2 ms, TR = 3222 ms, FOV = 210 mm, 92 cortes, vóxeles de 1,5 x 1,5 x 1,5 mm). El HCP también utiliza HARDI (Imágenes de difusión de alta resolución angular) que proporciona una mayor precisión para mapear la dirección de las fibras en las regiones donde las fibras se cruzan y permite la tractografía probabilística para estimar las trayectorias de las fibras a partir de ROI definidas con otras modalidades de imágenes (sMRI, fMRI o EEG). Estos mismos protocolos de adquisición se utilizarán para este proyecto.

fMRI en estado de reposo (fMRI). La fMRI se utilizará para caracterizar la función de la red en estado de reposo de manera complementaria al EEG. Los investigadores utilizarán una secuencia ecoplanar (72 cortes axiales por volumen, matriz de 104×90 [2,0×2,0×2,0 mm3], Campo de visión = 208 mm, TE = 33,1 ms, TR = 720ms, FA = 52°, 420 volúmenes) para medir las señales BOLD en estado de reposo. La secuencia EPI multibanda fMRI de HCP ofrece una excelente resolución espacial y temporal y contiene codificación de fase anterior-posterior y posterior-anterior para corregir las distorsiones anatómicas.

Procesamiento de imágenes de resonancia magnética. Los investigadores ya instalaron la tubería HCP desarrollada por el grupo de la Universidad de Washington y procesaron los datos compatibles con HCP recopilados en UCLA usando esta tubería, logrando una segmentación de tejido de alta calidad en la resonancia magnética T1w, tractografía de materia blanca usando HARDI y redes cerebrales en reposo basadas en IRMf. Cada tubería se describe por separado a continuación.

RM estructural. Se aplican tres canalizaciones HCP a los datos de sMRI (T1w y T2w). La canalización de PreFreeSurfer registra imágenes T1w y T2w, realiza la corrección de campo de sesgo y normaliza estas imágenes al espacio MNI. La canalización FreeSurfer recrea la canalización reconall de FreeSurfer, que segmenta el tejido, reconstruye las superficies corticales y alinea las imágenes con los atlas estándar de volumen y superficie.

DTI. La canalización de preprocesamiento de difusión realiza pasos de preprocesamiento estándar utilizando FSL, incluida la ecualización de la intensidad de b0s en las ejecuciones, la eliminación de EPI y las distorsiones de corrientes parásitas, la corrección de las no linealidades de movimiento y gradiente, y el registro en imágenes T1w. Los investigadores realizan el posprocesamiento utilizando BrainSuite y su BrainSuite Diffusion Pipeline (BDP) (http://brainsuite.org), lo que nos permite calcular la tractografía determinista utilizando los datos ODF para generar tractos de difusión de todo el cerebro. Luego, los investigadores calcularán la anisotropía fraccional (FA) promedio, la difusividad media (MD), la difusividad radial (RD) y el número de tractos a lo largo de las vías de la materia blanca que conectan las ROI anatómicas (circuitos específicos asociados con la depresión, incluidos los tractos que se originan en el ACC subgenual y DLPFC).

IRMf en estado de reposo. Los protocolos de preprocesamiento para datos funcionales incluyen dos canalizaciones. El primero, fMRIVolume, corrige imágenes para distorsiones espaciales y movimiento, registra imágenes T1w, corrige el movimiento del sujeto, entre otros pasos estándar. La canalización de fMRISurface alinea la salida de fMRIVolume con las superficies corticales, incluido el mapeo en un sistema de "ordinadas grises" para facilitar la comparación y los análisis entre sujetos. Los investigadores realizan un posprocesamiento de fMRI en estado de reposo utilizando un método novedoso que es sensible a las diferencias espaciales entre los sujetos. Para el análisis teórico de grafos de redes cerebrales, los investigadores utilizarán componentes independientes calculados por ICA, así como ROI estructurales basados ​​en el atlas de Destrieux como nodos, y las relaciones de conexión entre cada par de componentes se evaluarán mediante un análisis de correlación parcial. Las redes cerebrales se caracterizarán por parámetros de red calculados a partir de sus matrices de adyacencia para describir cuantitativamente la topología de las redes, incluidos 1) grado de nodo, distribución de grados y assortatividad; 2) coeficiente de agrupamiento y motivos; 3) longitud del camino y eficiencia; 4) densidad o costo de conexión; 5) hubs, centralidad y robustez; y 5) modularidad.

Integración de imágenes MRI-EEG. Con el fin de identificar la ubicación del sitio del cuero cabelludo del electrodo F3 en el que se administra TBS en el espacio de resonancia magnética, así como para integrar completamente los conjuntos de datos de EEG y resonancia magnética, los investigadores emplearán el sistema de digitalización de electrodos 3D Advanced Neuro Technology Xensor (ANT Neuro ; Enschede, Países Bajos). Este sistema utiliza una varita digitalizadora con marcadores reflectantes y una cámara infrarroja para identificar las ubicaciones 3D de los 64 electrodos EEG y los tres fiduciales principales (nasion, puntos preauriculares izquierdo y derecho) para cada participante en menos de 10 minutos. Luego, las ubicaciones digitalizadas en 3D se registran conjuntamente en el cerebro de plantilla del Instituto Neurológico de Montreal (MNI-Colin27) (Instituto Neurológico de Montreal, Montreal, Canadá). URL www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb). Las ubicaciones de los electrodos se pueden usar en el sistema de neuronavegación Visor 2.0 (ANT Neuro; Enschede, Países Bajos) para visualizar el objetivo de estimulación y el sitio del cuero cabelludo asociado que se usó realmente durante el TBS en cada individuo. Después de cargar las imágenes de resonancia magnética sin procesar de cada sujeto en el software Visor, la relación del sitio de estimulación F3 con el objetivo DLPFC, así como cualquier electrodo individual con la neuroanatomía subyacente, se puede identificar utilizando las coordenadas MNI.