Sinusformad galvanisk vestibulär stimulering för neurogen ortostatisk hypotoni/synkope

Synkope är ett mycket utbrett tillstånd som drabbar 42 % av befolkningen någon gång i livet. Fysisk skada uppstår med synkopala händelser och risken för skada blir mer utbredd med åldern. Synkope står för 3 % av besöken på akutmottagningar och 6 % av alla inläggningar på sjukhus. För patienter med frekvent återkommande synkope har psykosocial funktionsnedsättning en uppskattad negativ inverkan på 33 % av de utvärderade aspekterna av det dagliga livet. Det finns också en stor ekonomisk påverkan, med en uppskattad årlig kostnad på 2,4 miljarder dollar, främst på grund av sjukhusvistelser.

Neurogen ortostatisk hypotension (nOH) är ett resultat av försämrad arteriell vasokonstriktion som normalt förmedlas av baroreflexen som svar på gravitationell ansamling av blod. De karakteristiska fynden i nOH är ett fall i systoliskt blodtryck (SBP) på 20 mmHg eller mer, eller ett fall i diastoliskt blodtryck (DBP) på 10 mmHg eller mer, som svar på stående eller lutning med huvudet uppåt. Det som skiljer nOH från andra orsaker till ortostatisk hypotoni, såsom vasovagal synkope eller uttorkning, är en avtrubbad kompensatorisk hjärtfrekvensökning (<15 BPM). nOH står för 15 % av synkopen i den allmänna befolkningen och 24 % av sådana fall i akutrum. Det autonoma misslyckandet som fäller ut nOH kan härröra från α-synukleinproteinavlagringar i centrala gliaceller (multipelsystematrofi) eller i postganglioniska autonoma neuroner när det är associerat med Parkinsons sjukdom eller primärt autonomt misslyckande. Sekundära orsaker till autonom misslyckande inkluderar diabetisk neuropati och andra autoimmuna tillstånd som selektivt riktar in sig på de perifera autonoma nerverna.

Det finns för närvarande ingen standard för vård för personer som lider av synkope. Flera behandlingsalternativ har undersökts, inklusive betablockerare, kortikosteroider och pacemakers, men ingen av dessa har varit effektivare än placebo. Den mest lovande behandlingen hittills har varit upprepade statiska head-up-lutningar. Vestibulosympatisk reflex (VSR) är en term som används för omfördelning av blod genom vestibulär stimulering genom verkan av det sympatiska nervsystemet. 60° statisk head-up lutning aktiverar otolith och kroppslutningsreceptorer, som producerar kardiovaskulära förändringar genom VSR. Genom att använda upprepade statiska head-up-lutningar lutades "synkope-känsliga" patienter upprepade gånger 60° under perioder. Detta visade sig vänja (VSR) och minska eller eliminera synkope i vissa fall. Men även om det var möjligt att vänja vissa ämnen med huvudlutningar, var tillvänjningsteknikerna för tråkiga och opraktiska för att vara effektiva i den allmänna befolkningen. Om det fanns en mindre tråkig procedur som aktiverade det vestibulära systemet, skulle det kunna användas för att vänja synkope genom VSR.

Sinusformad galvanisk vestibulär stimulering (sGVS) aktiverar otolitsystemet. Blodtryck (BP) och hjärtfrekvens (HR) har studerats i vasovagala svar hos isofluranbedövade Long-Evans-råttor under sinusformad galvanisk vestibulär stimulering (sGVS) och lutning av nosen uppåt. I dessa studier utvecklade känsliga råttor synkrona ≈20-50 mmHg minskningar i BP och ≈20-50 bpm minskningar i HR under sekunder som återhämtade sig långsamt under minuter som svar på upprepad vestibulär (otolit) stimulering. Den plötsliga minskningen av BP och HR, följt av den långsammare återgången till pre-stimulusvärden, är huvudkomponenterna i det vasovagala svaret som ligger bakom och genererar vasovagal synkope. Det visade sig att råttor som tidigare var mottagliga för induktion av vasovagala svar progressivt förlorade sin mottaglighet allt eftersom testningen fortsatte. Förlusten av känslighet för vasovagala svar indikerar att råttorna vände sig till genom aktivering av VSR, med användning av sGVS. Man drog slutsatsen att tillvänjning var framgångsrik genom att blockera förekomsten av lågfrekventa svängningar i BP och HR hos råttor, vilka anses vara de kritiska delarna för att initiera vasovagala svar. Förlusten av känslighet i denna studie var associerad med en ökning av HR för att motverka fallet i BP. Dessa fynd överensstämde med tidigare studier som visar på vana svar med statiska head-up-lutningar. Varför dessa fynd inte stöddes av vissa andra studier är fortfarande oklart; men en författare föreslog att orsaken till deras fynd hos människor var att statiska head-up-lutningar var tillräckligt tråkiga att det resulterade i bristande efterlevnad.

Strategin för att ta itu med nOH bör sannolikt fokusera på att höja BP snarare än HR eftersom en minskning av BP är det avgörande kännetecknet för detta tillstånd. Studier av VSR har utförts på råttor utan identifierade vasovagala svar. Yakushin och kollegor tillämpade linjär acceleration på sövda råttor och fann ökningar av BP som var maximala under uppåtgående och framåtriktade translation [36]. HR påverkades inte av enstaka översättningar, men svängningar kan påverka den mer gradvis.

Det finns utmaningar i studiet av olika populationer som påverkas av synkope. Det vanligaste tillståndet, vasovagal synkope, kan vara svårt att objektivt diagnostisera på grund av symtomens intermittenta karaktär. I synnerhet har många patienter normala tilttestning i laboratoriemiljö och är endast symtomatiska under tider av fysisk eller emotionell stress. Ett lättare diagnostiserat tillstånd, posturalt ortostatiskt takykardisyndrom, är mycket mindre vanligt och patienter förbättras ofta spontant efter tonåren.

Denna studie kommer att fokusera på synkope orsakad av nOH eftersom det finns en större population av potentiella ämnen och laboratorietester är mer tillförlitliga. Det är vår hypotes att sinusformad galvanisk vestibulär stimulering (sGVS) kan användas för att producera tillvänjning av synkope hos människor. sGVS har använts för att aktivera muskelsympatisk nervaktivitet (MSNA) utan biverkningar utöver åksjuka hos ett fåtal testpersoner. Under tillvänjningsperioder kan försökspersoner läsa, lyssna på musik och titta på TV, etc.