Fas II-studie av Pembrolizumab i kombination med Lenvatinib hos patienter med TNBC, NSCLC och andra tumörtyper och hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

Patienter är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

1. Manliga/kvinnliga patienter som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknandet av informerat samtycke med histologiskt eller cytologiskt bekräftad TNBC (Kohort 1), NSCLC (Kohort 2) eller solida tumörer andra än TNBC och NSCLC (Kohort 3) med hjärna metastaser och med eller utan aktiv extrakraniell sjukdom kommer att inkluderas i denna studie.

2. Har minst 1 mätbar hjärnmetastas: Förekomst av minst 1 oberoende verifierad mätbar hjärnmetastas i enlighet med mRECIST (bilaga 1) som kan bedömas noggrant vid baslinjen och lämplig för noggranna upprepade mätningar och med en tumördiameter på 0,5-3 cm på magnetisk resonanstomografi [MRT]).

   • Tidigare SRS och excision av upp till 5 hjärnmetastaser tillåts minst 3 veckor före studiebehandlingsstart, förutsatt att neurologiska följdsjukdomar har löst sig fullständigt och mätbara obehandlade lesioner kvarstår. Om patienten tidigare genomgått strålbehandling av hela hjärnan eller SRS, måste progression av eventuella mätbara hjärnmetastaser ha inträffat minst 1 månad efter avslutad strålbehandling för att den bestrålade lesionen ska räknas som mätbar.
   • Patienter kan ha asymtomatiska (inga neurologiska tecken eller symtom, som inte kräver omedelbar lokal intervention [kirurgi eller strålkirurgi] eller systemisk glukokortikoidbehandling [inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas]) ELLER minimalt symtomatiska hjärnmetastaser (kräver ≤10 mg prednison eller motsvarande per dag och inte kräver omedelbar kirurgisk eller strålbehandling enligt den behandlande utredarens och en strålbehandlings- eller neurokirurgisk konsult).
3. Extrakraniell sjukdom krävs inte och om den finns kan den vara mätbar eller icke-mätbar (RECIST v1.1).

4. En kvinnlig patient är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

   1. Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i bilaga 6 ELLER
   2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i bilaga 6 under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
5. En manlig patient måste gå med på att använda preventivmedel enligt beskrivning i bilaga 6 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.
6. Patienten (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) ger skriftligt informerat samtycke till studien.
7. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 (bilaga 7).
8. Har en förväntad livslängd ≥12 veckor.

9. Har adekvat organfunktion inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling enligt definitionen nedan:

   • Absolut neutrofilantal ≥1000/µL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor efter laboratorietest som använts för att fastställa lämplighet)
   • Trombocytantal ≥100 000/µL (utan transfusion inom 2 veckor efter laboratorietest som använts för att fastställa lämplighet)
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× övre normalgräns (ULN); om levermetastaser förekommer, ≤2,0 × ULN
   • Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤2,5 × ULN; om levermetastaser förekommer, ≤5,0 × ULN
   • Kreatininclearance ≥50 ml/min
   • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
10. Tillräckligt kontrollerat blodtryck med 0 eller 1 blodtryckssänkande medicin (definierat som blodtryck ≤150/90 mmHg vid screening och inga förändringar i blodtryckssänkande medicin inom 7 dagar efter dag 1 i cykel 1).

11. Hepatit B och C screeningtest krävs inte om inte:

    • Känd historia av HBV- eller HCV-infektion
    • Enligt uppdrag av lokala hälsomyndigheter 11.1 Hepatit B-positiva personer
    • Deltagare som är HBsAg-positiva är kvalificerade om de har fått HBV-antiviral behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före randomisering.
    • Deltagarna bör förbli på antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention

11.2 Deltagare med anamnes på HCV-infektion är berättigade om HCV-virusmängd inte kan detekteras vid screening.

• Deltagarna måste ha avslutat kurativ antiviral behandling minst 4 veckor före randomisering.

Exklusions kriterier:

Patienter exkluderas från studien om något av följande kriterier gäller, såvida det inte är medicinskt indicerat och efter godkännande av studieordförande/IRB-kontor:

1. Har NSCLC med en onkogen drivrutinmutation (mutation[er] i EGFR, ERBB2 eller BRAF V600E; fusion/omarrangemang[s] i ALK, ROS1, NTRK eller RET; eller MET-amplifiering). KRAS- eller PIK3CA-mutationer är tillåtna.
2. Har hepatocellulärt karcinom. OBS! Patienter med hepatocellulärt karcinom och hjärnmetastaser exkluderas från denna studie eftersom dosen av lenvatinib som godkänts för denna sjukdom är annorlunda än de som används i denna studie.
3. Har symtomatisk eller obehandlad ryggmärgskompression. Patienter med kliniska eller radiografiska tecken på leptomeningeala metastaser eller annan metastatisk systemisk sjukdom är inte tillåtna. I de fall hjärnmetastaser är ytligt lokaliserade (kortikalbaserad hjärnmetastasering) och misstanke om leptomeningeal spridning, bör en upparbetning för leptomeningeal sjukdom (LMD) utföras (MRT och lumbalpunktion med CSF-cytologi). Om LMD inte bekräftas bör den behandlande läkaren, neuroonkologen eller det multidisciplinära teamet för hjärnmetastasering ringa ett kliniskt samtal och exkludera patienten om LMD-spridning är sannolikt.
4. Har tidigare fått behandling med lenvatinib eller annan antiangiogen tyrosinkinashämmare enbart eller i kombination med en PD-1/PD-L1-hämmare. Tidigare behandling med ett anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD L2 eller anti-CTLA-4 medel eller kemoterapi är tillåten.

5. Har tidigare fått systemisk anticancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.

   • Patienterna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare behandlingar till ≤ grad 1 eller baseline. Patienter med ≤ grad 2 neuropati kan vara berättigade. Patienter med immunterapirelaterade biverkningar av permanent karaktär men hanterbara (hypotyreos på sköldkörtelhormonersättning, vitiligo, etc.) är berättigade.
   • Patienterna måste ha återhämtat sig adekvat från eventuella komplikationer från större operationer. Avbryt behandlingen med lenvatinib i minst 1 vecka före elektiv operation. Administrera inte lenvatinib under minst 2 veckor efter större operation och tills adekvat sårläkning.
6. Har fått strålbehandling inom 14 dagar innan studiebehandlingsstart. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider i doser som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter och inte ha haft strålningspneumonit. All strålning mot hjärnan eller ryggmärgen/cauda equina måste ha fullbordats inom >3 veckor från det att studiebehandlingen påbörjats.
7. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar innan studiebehandlingen påbörjades. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.

8. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, innan studiebehandlingen påbörjades.

   Obs: Patienter som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 28 dagar efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

9. Kontraindikationer för MRT (implanterad metallanordning eller främmande kroppar) eller MRT-kontrast (otillräcklig njurfunktion eller allergi).
10. En WOCBP som har ett positivt screening-serumgraviditetstest inom 7 dagar före dag 1 i cykel 1 (se bilaga 6).
11. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

12. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 5 åren.

    Obs: Patienter med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.

13. Har allvarlig överkänslighet (≥ grad 3) mot pembrolizumab eller lenvatinib och/eller något av deras hjälpämnen.
14. Har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser ≤10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
15. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
16. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
17. Har en känd historia av humant immunbristvirus.

18. Samtidig aktiv Hepatit B (definierad som HBsAg positiv och/eller detekterbar HBV DNA) och Hepatit C virus (definierad som anti-HCV Ab positiv och detekterbar HCV RNA) infektion.

    Obs: Hepatit B och C screeningtest krävs inte om inte:

    • Känd historia av HBV- och HCV-infektion
    • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
19. Aktiv tuberkulos (Bacillus Tuberculosis).
20. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa patientens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte är i patientens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
21. Har kända psykiatriska eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med studiens krav.
22. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
23. Mag-tarmkanalens sjukdom som orsakar oförmåga att ta oral medicin, malabsorptionssyndrom, krav på IV-försörjning, tidigare kirurgiska ingrepp som påverkar absorptionen eller okontrollerad inflammatorisk GI-sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, ulcerös kolit).
24. Kan inte svälja och behålla orala mediciner.
25. Har betydande hjärtinsufficiens inklusive men inte begränsat till historia av kronisk hjärtsvikt som är större än New York Heart Association klass II (bilaga 8), instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke under de senaste 6 månaderna, eller hjärtarytmi som kräver medicinsk behandling vid tidpunkten för screening .
26. Har förlängning av QTc med Fridericias formel (QTcF) till >480 ms.
27. Har mag- eller esofagusvaricer som kan kräva behandling.
28. Att ha en GI-blödning eller aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst 0,5 tesked) med 28 dagars inskrivning.
29. Har blödning eller trombotiska störningar eller använder antikoagulantia som warfarin eller liknande medel som kräver terapeutisk INR-övervakning. Behandling med lågmolekylärt heparin är tillåten.
30. Elektrolytavvikelser som inte har korrigerats.
31. Patienter som har >1+ proteinuri vid testning av urinsticka såvida inte en 24-timmars urinuppsamling för kvantitativ bedömning indikerar att urinproteinet är <1 g/24 timmar.
32. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
33. Har radiografiska tecken på intratumoral kavitation, inneslutning eller invasion av ett större blodkärl.