Pembrolizumab 联合乐伐替尼治疗 TNBC、NSCLC 和其他肿瘤类型和脑转移患者的 II 期研究

纳入标准：

仅当以下所有标准适用时，患者才有资格被纳入研究：

1. 经组织学或细胞学证实的 TNBC（队列 1）、NSCLC（队列 2）或 TNBC 和 NSCLC 以外的实体瘤（队列 3）的脑部实体瘤患者，在签署知情同意书之日年满 18 岁的男性/女性患者转移和伴有或不伴有活动性颅外疾病的患者将被纳入本研究。

2. 至少有 1 个可测量的脑转移：根据 mRECIST（附录 1），存在至少 1 个独立验证的可测量脑转移，可以在基线时准确评估，适合准确重复测量，肿瘤直径为 0.5-3 厘米磁共振成像 [MRI]）。

   • 允许在研究治疗开始前至少 3 周进行过 SRS 和切除最多 5 个脑转移瘤，前提是神经系统后遗症已完全解决并且可测量的未治疗病变仍然存在。 如果患者之前接受过全脑放射治疗或 SRS，则任何可测量的脑转移的进展必须在放射治疗结束后至少 1 个月发生，才能将受照射的病灶视为可测量的。
   • 患者可以无症状（无神经系统体征或症状，不需要立即局部干预 [手术或放射外科] 或全身性糖皮质激素治疗 [研究治疗开始前 10 天内]）或症状轻微的脑转移（每次需要≤10 mg 泼尼松或等效药物）天，并且根据治疗研究者和放射治疗或神经外科顾问的意见，不需要立即进行手术或放射治疗）。
3. 不需要颅外疾病，如果存在，它可以是可测量的或不可测量的（RECIST v1.1）。

4. 女性患者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

   1. 不是附录 6 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或
   2. 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循附录 6 中的避孕指南的 WOCBP。
5. 男性患者必须同意在治疗期间以及最后一剂研究治疗药物后至少 120 天使用本方案附录 6 中详述的避孕措施，并且在此期间不得捐献精子。
6. 患者（或法律上可接受的代表，如果适用）提供研究的书面知情同意书。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1（附录 7）。
8. 预期寿命≥12 周。

9. 在研究治疗开始后 28 天内具有足够的器官功能，定义如下：

   • 中性粒细胞绝对计数≥1000/µL（在用于确定资格的实验室测试后 2 周内没有粒细胞集落刺激因子支持）
   • 血小板计数≥100 000/µL（用于确定资格的实验室测试后 2 周内未输血）
   • 血红蛋白≥9.0 g/dL
   • 总胆红素≤1.5×正常上限（ULN）；如果存在肝转移，≤2.0 × ULN
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤2.5 × ULN；如果存在肝转移，≤5.0 × ULN
   • 肌酐清除率≥50 mL/min
   • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN。
10. 使用 0 种或 1 种抗高血压药物充分控制血压（定义为筛选时血压≤150/90 mmHg，并且在第 1 周期第 1 天的 7 天内抗高血压药物没有变化）。

11. 不需要进行乙型和丙型肝炎筛查试验，除非：

    • 已知的 HBV 或 HCV 感染史
    • 根据当地卫生当局的规定 11.1 乙型肝炎阳性受试者
    • 如果 HBsAg 阳性的参与者接受了至少 4 周的 HBV 抗病毒治疗并且在随机分组前 HBV 病毒载量检测不到，则他们符合条件。
    • 参与者应在整个研究干预期间继续接受抗病毒治疗，并在完成研究干预后遵循当地的 HBV 抗病毒治疗指南

11.2 如果在筛选时检测不到 HCV 病毒载量，则具有 HCV 感染史的参与者符合条件。

• 参与者必须在随机分组前至少4 周完成抗病毒治疗。

排除标准：

如果符合以下任何标准，患者将被排除在研究之外，除非有医学指征并经研究主席/IRB 办公室批准：

1. 患有具有致癌驱动突变的 NSCLC（EGFR、ERBB2 或 BRAF V600E 中的突变；ALK、ROS1、NTRK 或 RET 中的融合/重排；或 MET 扩增）。 允许 KRAS 或 PIK3CA 突变。
2. 患有肝细胞癌。 注意：患有肝细胞癌和脑转移的患者被排除在本试验之外，因为批准用于该疾病的乐伐替尼剂量与本试验中使用的剂量不同。
3. 有症状或未经治疗的脊髓压迫。 不允许有软脑膜转移或其他转移性全身性疾病的临床或影像学证据的患者。 如果脑转移位于浅表（基于皮质的脑转移）并且怀疑有软脑膜扩散，则应进行软脑膜病 (LMD) 的检查（MRI 和腰椎穿刺与 CSF 细胞学检查）。 如果 LMD 未得到确认，治疗医师、神经肿瘤学家或脑转移多学科团队应进行临床呼叫，如果 LMD 可能传播，则将患者排除在外。
4. 既往接受过乐伐替尼或其他抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂单独治疗或与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗。 允许先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD L2 或抗 CTLA-4 药物或化疗进行治疗。

5. 在研究治疗开始前 28 天内接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。

   • 由于先前的治疗，患者必须已从所有 AE 中恢复至 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变患者可能符合条件。 具有永久性但可控制的免疫治疗相关 AE（甲状腺激素替代治疗引起的甲状腺功能减退症、白癜风等）的患者符合条件。
   • 患者必须已从大手术的任何并发症中充分康复。 在择期手术前停止乐伐替尼治疗至少 1 周。 大手术后至少 2 周内不要使用乐伐替尼，直至伤口充分愈合。
6. 在研究治疗开始前 14 天内接受过放疗。 患者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要每天服用超过 10 毫克泼尼松当量的皮质类固醇，并且没有患过放射性肺炎。 对大脑或脊髓/马尾神经的任何放疗必须在研究治疗开始后 >3 周内完成。
7. 在研究治疗开始前 30 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。

8. 目前正在或已经参与了研究药物的研究，或在研究治疗开始前的 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用了研究设备。

   注意：已进入调查研究后续阶段的患者可以参加，只要在前一调查药物最后一次给药后 28 天。

9. MRI（植入金属装置或异物）或 MRI 对比（肾功能不全或过敏）的禁忌症。
10. 在第 1 周期第 1 天之前的 7 天内筛查血清妊娠试验呈阳性的 WOCBP（见附录 6）。
11. 在研究治疗开始前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克强的松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。

12. 在过去 5 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。

    注：不排除已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（如乳腺癌、原位宫颈癌）患者。

13. 对 pembrolizumab 或 lenvatinib 和/或其任何赋形剂有严重的超敏反应（≥ 3 级）。
14. 患有需要在研究治疗开始后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 毫克每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 ≤ 10 mg 每日泼尼松当量。
15. 有（非感染性）肺炎/间质性肺病史，需要类固醇或目前患有肺炎/间质性肺病。
16. 有需要全身治疗的活动性感染。
17. 有人类免疫缺陷病毒的已知病史。

18. 并发活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性和/或可检测到 HBV DNA）和丙型肝炎病毒（定义为抗 HCV 抗体阳性和可检测到 HCV RNA）感染。

    注意：不需要进行乙型和丙型肝炎筛查试验，除非：

    • 已知的 HBV 和 HCV 感染史
    • 根据当地卫生当局的规定
19. 活动性结核病（结核杆菌）。
20. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰患者在整个研究期间的参与，或不符合患者的最大利益参与，在治疗研究者看来。
21. 已知精神或药物滥用障碍会干扰与研究要求的合作。
22. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生育孩子，从筛选访问开始到最后一次研究治疗剂量后的 120 天。
23. 导致无法口服药物的胃肠道疾病、吸收不良综合征、需要静脉营养、影响吸收的先前外科手术或不受控制的炎症性胃肠道疾病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
24. 无法吞咽和保留口服药物。
25. 有明显的心脏损伤，包括但不限于大于纽约心脏协会 II 级（附录 8）的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或中风，或筛选时心律失常需要药物治疗.
26. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 将 QTc 延长至 >480 毫秒。
27. 有可能需要治疗的胃或食道静脉曲张。
28. 入组 28 天后发生胃肠道出血事件或活动性咯血（至少 0.5 茶匙的鲜红色血液）。
29. 有出血或血栓性疾病或使用抗凝剂如华法林或需要治疗性 INR 监测的类似药物。 允许使用低分子肝素进行治疗。
30. 尚未纠正的电解质异常。
31. 尿液试纸检测蛋白尿 >1+ 的患者，除非用于定量评估的 24 小时尿液收集表明尿蛋白 <1 g/24 小时。
32. 进行过同种异体组织/实体器官移植。
33. 有瘤内空洞、包裹或侵入主要血管的影像学证据。