Phase-II-Studie zu Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei Patienten mit TNBC, NSCLC und anderen Tumorarten und Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. Männliche/weibliche Patienten, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind, mit histologisch oder zytologisch bestätigtem TNBC (Kohorte 1), NSCLC (Kohorte 2) oder anderen soliden Tumoren als TNBC und NSCLC (Kohorte 3) mit Gehirn Metastasen und mit oder ohne aktive extrakranielle Erkrankung werden in diese Studie aufgenommen.

2. Hat mindestens 1 messbare Hirnmetastase: Vorhandensein von mindestens 1 unabhängig verifizierter messbarer Hirnmetastase gemäß mRECIST (Anhang 1), die zu Studienbeginn genau beurteilt werden kann und für genaue wiederholte Messungen geeignet ist, und mit einem Tumordurchmesser von 0,5-3 cm an Magnetresonanztomographie [MRT]).

   • Frühere SRS und Exzision von bis zu 5 Hirnmetastasen sind mindestens 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung zulässig, vorausgesetzt, dass die neurologischen Folgeerscheinungen vollständig abgeklungen sind und messbare unbehandelte Läsionen verbleiben. Wenn der Patient zuvor eine Ganzhirnstrahlentherapie oder SRS hatte, muss das Fortschreiten einer messbaren Hirnmetastase mindestens 1 Monat nach dem Ende der Strahlentherapie aufgetreten sein, damit die bestrahlte Läsion als messbar gezählt wird.
   • Die Patienten können asymptomatische (keine neurologischen Anzeichen oder Symptome, die keine sofortige lokale Intervention [Operation oder Radiochirurgie] oder systemische Glukokortikoidtherapie [innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung] erfordern) ODER minimal symptomatische Hirnmetastasen (erfordert ≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) haben Tag und erfordert nach Meinung des behandelnden Prüfarztes und eines Beraters für Strahlentherapie oder Neurochirurgie keine sofortige chirurgische oder Strahlentherapie).
3. Eine extrakranielle Erkrankung ist nicht erforderlich und kann, falls vorhanden, messbar oder nicht messbar sein (RECIST v1.1).

4. Eine Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 6 OR definiert
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 6 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
5. Ein männlicher Patient muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Verhütungsmittel wie in Anhang 6 dieses Protokolls beschrieben anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.
6. Der Patient (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
7. Hat den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Anhang 7).
8. Hat eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.

9. Hat innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung eine angemessene Organfunktion wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/µl (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ≤2,0 × ULN
   • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ≤5,0 × ULN
   • Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min
   • International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
10. Angemessen kontrollierter Blutdruck mit 0 oder 1 antihypertensiven Medikation (definiert als Blutdruck ≤150/90 mmHg beim Screening und keine Änderungen der antihypertensiven Medikation innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1).

11. Hepatitis-B- und -C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- oder HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben 11.1 Hepatitis B-positive Probanden
    • Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.
    • Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention eine antivirale Therapie erhalten und die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen

11.2 Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

• Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft, sofern nicht medizinisch indiziert und nach Genehmigung durch den Studienleiter/das IRB-Büro:

1. Hat NSCLC mit einer onkogenen Treibermutation (Mutation(en) in EGFR, ERBB2 oder BRAF V600E; Fusion/Umlagerung(en) in ALK, ROS1, NTRK oder RET; oder MET-Amplifikation). KRAS- oder PIK3CA-Mutation sind erlaubt.
2. Hat ein hepatozelluläres Karzinom. HINWEIS: Patienten mit hepatozellulärem Karzinom und Hirnmetastasen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die für diese Krankheit zugelassene Dosis von Lenvatinib sich von der in dieser Studie verwendeten unterscheidet.
3. Hat symptomatische oder unbehandelte Kompression des Rückenmarks. Patienten mit klinischen oder röntgenologischen Hinweisen auf leptomeningeale Metastasen oder andere metastasierende systemische Erkrankungen sind nicht zugelassen. Bei oberflächlich lokalisierten Hirnmetastasen (kortikale Hirnmetastasen) und Verdacht auf leptomeningeale Ausbreitung sollte eine Abklärung auf Leptomeningeale Erkrankung (LMD) erfolgen (MRT und Lumbalpunktion mit Liquorzytologie). Wenn LMD nicht bestätigt wird, sollte der behandelnde Arzt, Neuroonkologe oder das multidisziplinäre Team für Hirnmetastasen einen klinischen Anruf tätigen und den Patienten ausschließen, wenn eine LMD-Ausbreitung wahrscheinlich ist.
4. Hat eine vorherige Therapie mit Lenvatinib oder einem anderen antiangiogenen Tyrosinkinase-Inhibitor allein oder in Kombination mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor erhalten. Eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Mittel oder eine Chemotherapie ist zulässig.

5. Hat innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

   • Die Patienten müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können in Frage kommen. Patienten mit immuntherapiebedingten unerwünschten Ereignissen, die dauerhaft, aber beherrschbar sind (Hypothyreose unter Schilddrüsenhormonersatz, Vitiligo usw.), sind förderfähig.
   • Die Patienten müssen sich ausreichend von allen Komplikationen einer größeren Operation erholt haben. Unterbrechen Sie die Behandlung mit Lenvatinib für mindestens 1 Woche vor einer geplanten Operation. Verabreichen Sie Lenvatinib nicht für mindestens 2 Wochen nach einem größeren chirurgischen Eingriff und bis zu einer angemessenen Wundheilung.
6. Hat innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten. Die Patienten müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent täglich benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Jede Bestrahlung des Gehirns oder des Rückenmarks/der Cauda equina muss innerhalb von >3 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
7. Hat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.

8. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung verwendet.

   Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange 28 Tage nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.

9. Kontraindikationen für MRT (implantiertes Metallgerät oder Fremdkörper) oder MRT-Kontrast (unzureichende Nierenfunktion oder Allergie).
10. Ein WOCBP, der innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 einen positiven Screening-Serum-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 6).
11. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

12. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 5 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.

    Hinweis: Patientinnen mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

13. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab oder Lenvatinib und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
14. Hat eine Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von ≤ 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
15. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis / interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung.
16. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
17. Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus.

18. Gleichzeitige aktive Hepatitis-B- (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virus- (definiert als Anti-HCV-Ak-positive und nachweisbare HCV-RNA) Infektion.

    Hinweis: Hepatitis B- und C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- und HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
19. Aktive Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
20. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
21. Hat bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
22. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
23. Erkrankung des Gastrointestinaltrakts, die die Unfähigkeit verursacht, orale Medikamente einzunehmen, Malabsorptionssyndrom, Notwendigkeit einer intravenösen Ernährung, vorherige chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, oder unkontrollierte entzündliche GI-Erkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
24. Unfähig, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
25. Hat eine signifikante Herzinsuffizienz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association Klasse II (Anhang 8), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate oder Herzrhythmusstörungen, die zum Zeitpunkt des Screenings eine medizinische Behandlung erfordern .
26. Hat eine Verlängerung von QTc unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) auf >480 ms.
27. Hat Magen- oder Ösophagusvarizen, die möglicherweise behandelt werden müssen.
28. Vorliegen eines GI-Blutungsereignisses oder aktiver Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffeln) mit 28 Tagen Einschreibung.
29. Hat Blutungen oder thrombotische Störungen oder verwendet Antikoagulanzien wie Warfarin oder ähnliche Mittel, die eine therapeutische INR-Überwachung erfordern. Die Behandlung mit niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
30. Elektrolytanomalien, die nicht korrigiert wurden.
31. Patienten mit > 1+ Proteinurie bei Urinteststreifen, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Bewertung zeigt, dass das Urinprotein < 1 g/24 Stunden beträgt.
32. Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.
33. Hat röntgenologische Hinweise auf eine intratumorale Kavitation, Umhüllung oder Invasion eines großen Blutgefäßes.