Fase II-studie av Pembrolizumab i kombinasjon med Lenvatinib hos pasienter med TNBC, NSCLC og andre tumortyper og hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

Pasienter er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Mannlige/kvinnelige pasienter som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk eller cytologisk bekreftet TNBC (Kohort 1), NSCLC (Kohort 2), eller solide svulster andre enn TNBC og NSCLC (Kohort 3) med hjerne metastaser og med eller uten aktiv ekstrakraniell sykdom vil bli inkludert i denne studien.

2. Har minst 1 målbar hjernemetastase: Tilstedeværelse av minst 1 uavhengig verifisert målbar hjernemetastase i henhold til mRECIST (vedlegg 1) som kan vurderes nøyaktig ved baseline og egnet for nøyaktige gjentatte målinger og med en tumordiameter på 0,5-3 cm på magnetisk resonansavbildning [MRI]).

   • Tidligere SRS og eksisjon av inntil 5 hjernemetastaser er tillatt minst 3 uker før studiebehandlingsstart, forutsatt at nevrologiske følgetilstander er fullstendig løst og målbare ubehandlede lesjoner gjenstår. Hvis pasienten tidligere har hatt strålebehandling av hele hjernen eller SRS, må progresjon i enhver målbar hjernemetastase ha skjedd minst 1 måned etter avsluttet strålebehandling for at den bestrålte lesjonen skal regnes som målbar.
   • Pasienter kan ha asymptomatiske (ingen nevrologiske tegn eller symptomer, som ikke krever umiddelbar lokal intervensjon [kirurgi eller radiokirurgi] eller systemisk glukokortikoidbehandling [innen 10 dager før studiebehandlingsstart]) ELLER minimalt symptomatiske hjernemetastaser (krever ≤10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag og ikke krever umiddelbar kirurgisk eller strålebehandling etter den behandlende etterforskerens og en strålebehandlings- eller nevrokirurgisk konsulent).
3. Ekstrakraniell sykdom er ikke nødvendig, og hvis den er tilstede, kan den være målbar eller ikke-målbar (RECIST v1.1).

4. En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 6 ELLER
   2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i vedlegg 6 under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
5. En mannlig pasient må godta å bruke prevensjon som beskrevet i vedlegg 6 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.
6. Pasienten (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke til studien.
7. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 (vedlegg 7).
8. Har forventet levealder ≥12 uker.

9. Har tilstrekkelig organfunksjon innen 28 dager etter oppstart av studiebehandling som definert nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1000/µL (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker etter laboratorietest brukt for å bestemme kvalifisering)
   • Blodplateantall ≥100 000/µL (uten transfusjon innen 2 uker etter laboratorietest brukt for å bestemme kvalifisering)
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN); hvis levermetastaser er tilstede, ≤2,0 × ULN
   • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 × ULN; hvis levermetastaser er tilstede, ≤5,0 × ULN
   • Kreatininclearance ≥50 ml/min
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
10. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk med 0 eller 1 antihypertensiv medisin (definert som blodtrykk ≤150/90 mmHg ved screening og ingen endringer i antihypertensiv medisin innen 7 dager etter dag 1 i syklus 1).

11. Hepatitt B- og C-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HBV- eller HCV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter 11.1 Hepatitt B positive personer
    • Deltakere som er HBsAg-positive er kvalifisert hvis de har mottatt HBV-antiviral behandling i minst 4 uker og har en upåviselig HBV-viral belastning før randomisering.
    • Deltakerne bør forbli på antiviral terapi gjennom hele studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen

11.2 Deltakere med historie med HCV-infeksjon er kvalifisert dersom HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening.

• Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral behandling minst 4 uker før randomisering.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder, med mindre det er medisinsk indisert og etter godkjenning av studieleder/IRB-kontoret:

1. Har NSCLC med en onkogen drivermutasjon (mutasjon[er] i EGFR, ERBB2 eller BRAF V600E; fusjon/omorganisering[er] i ALK, ROS1, NTRK eller RET; eller MET-amplifikasjon). KRAS- eller PIK3CA-mutasjon er tillatt.
2. Har hepatocellulært karsinom. MERK: Pasienter med hepatocellulært karsinom og hjernemetastaser er ekskludert fra denne studien fordi dosen av lenvatinib godkjent for denne sykdommen er annerledes enn de som ble brukt i denne studien.
3. Har symptomatisk eller ubehandlet ryggmargskompresjon. Pasienter med kliniske eller radiografiske tegn på leptomeningeale metastaser eller annen metastatisk systemisk sykdom er ikke tillatt. I tilfeller der hjernemetastaser er overfladisk lokalisert (kortikalbasert hjernemetastase) og det er mistanke om spredning av leptomeningeal, bør det utføres en opparbeidelse for leptomeningeal sykdom (LMD) (MR og lumbalpunksjon med CSF-cytologi). Hvis LMD ikke er bekreftet, bør den behandlende legen, nevro-onkologen eller det tverrfaglige teamet for hjernemetastase foreta en klinisk samtale og ekskludere pasienten hvis LMD-spredning er sannsynlig.
4. Har tidligere fått behandling med lenvatinib eller annen antiangiogene tyrosinkinasehemmer alene eller i kombinasjon med en PD-1/PD-L1-hemmer. Tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD L2- eller anti-CTLA-4-middel eller kjemoterapi er tillatt.

5. Har tidligere mottatt systemisk kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 28 dager før studiebehandlingsstart.

   • Pasienter må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline. Pasienter med ≤ grad 2 nevropati kan være kvalifisert. Pasienter med immunterapirelaterte bivirkninger av permanent karakter, men håndterbare (hypotyreose på tyreoideahormonerstatning, vitiligo, etc.) er kvalifisert.
   • Pasienter må ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuelle komplikasjoner fra større operasjoner. Hold tilbake behandlingen med lenvatinib i minst 1 uke før elektiv kirurgi. Ikke administrer lenvatinib i minst 2 uker etter større operasjon og inntil tilstrekkelig sårtilheling.
6. Har mottatt strålebehandling innen 14 dager før studiebehandlingsstart. Pasienter må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider i doser som overstiger 10 mg daglig prednisonekvivalent, og ikke ha hatt strålingspneumonitt. Eventuell stråling til hjernen eller ryggmargen/cauda equina må være fullført innen >3 uker fra studiebehandlingen startet.
7. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før studiebehandlingsstart. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.

8. Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesapparat innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før studiebehandlingen startet.

   Merk: Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 28 dager etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

9. Kontraindikasjoner for MR (implantert metallenhet eller fremmedlegemer) eller MR-kontrast (utilstrekkelig nyrefunksjon eller allergi).
10. En WOCBP som har en positiv serumgraviditetstest innen 7 dager før dag 1 av syklus 1 (se vedlegg 6).
11. Har en diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før studiebehandlingsstart.

12. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 5 årene.

    Merk: Pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.

13. Har alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor pembrolizumab eller lenvatinib og/eller noen av deres hjelpestoffer.
14. Har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling. Inhalerte eller topikale steroider, og binyrerstatningssteroiddoser ≤10 mg daglig prednisonekvivalent, er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
15. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
16. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
17. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus.

18. Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAg-positiv og/eller påviselig HBV-DNA) og hepatitt C-virus (definert som anti-HCV Ab-positiv og påvisbar HCV-RNA) infeksjon.

    Merk: Hepatitt B- og C-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HBV- og HCV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter
19. Aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
20. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
21. Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
22. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
23. Sykdom i mage-tarmkanalen som forårsaker manglende evne til å ta orale medisiner, malabsorpsjonssyndrom, behov for IV-næring, tidligere kirurgiske prosedyrer som påvirker absorpsjon, eller ukontrollert inflammatorisk GI-sykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt).
24. Kan ikke svelge og beholde orale medisiner.
25. Har betydelig hjertesvikt inkludert, men ikke begrenset til, historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association klasse II (vedlegg 8), ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av de siste 6 månedene, eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling på tidspunktet for screening .
26. Har forlengelse av QTc ved bruk av Fridericias formel (QTcF) til >480 ms.
27. Har gastriske eller esophageal varicer som kan kreve behandling.
28. Å ha en GI-blødning eller aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) med 28 dagers registrering.
29. Har blødning eller trombotiske lidelse(r) eller bruker antikoagulantia som warfarin eller lignende midler som krever terapeutisk INR-overvåking. Behandling med lavmolekylært heparin er tillatt.
30. Elektrolyttavvik som ikke er korrigert.
31. Pasienter som har >1+ proteinuri på urinprøvestikk med mindre en 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering indikerer at urinproteinet er <1 g/24 timer.
32. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
33. Har radiografisk bevis på intratumoral kavitasjon, innkapsling eller invasjon av en større blodåre.