Badanie fazy II pembrolizumabu w skojarzeniu z lenwatynibem u pacjentów z TNBC, NSCLC i innymi rodzajami nowotworów oraz przerzutami do mózgu

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody ukończyli 18 lat z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym TNBC (Kohorta 1), NSCLC (Kohorta 2) lub guzami litymi innymi niż TNBC i NSCLC (Kohorta 3) z guzami mózgu przerzutów oraz z lub bez aktywnej choroby pozaczaszkowej zostaną włączeni do tego badania.

2. Ma co najmniej 1 mierzalny przerzut do mózgu: Obecność co najmniej 1 niezależnie zweryfikowanego mierzalnego przerzutu do mózgu zgodnie z mRECIST (Załącznik 1), który można dokładnie ocenić na początku badania i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów, a średnica guza wynosi 0,5–3 cm na rezonans magnetyczny [MRI]).

   • Uprzednie SRS i wycięcie do 5 przerzutów do mózgu są dozwolone co najmniej 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, pod warunkiem, że następstwa neurologiczne całkowicie ustąpiły i pozostają mierzalne nieleczone zmiany. Jeśli pacjent przeszedł wcześniej radioterapię całego mózgu lub SRS, progresja jakichkolwiek mierzalnych przerzutów do mózgu musiała nastąpić co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu radioterapii, aby napromienioną zmianę można było uznać za mierzalną.
   • U pacjentów mogą wystąpić objawy bezobjawowe (brak oznak i objawów neurologicznych, niewymagające natychmiastowej interwencji miejscowej [chirurgii lub radiochirurgii] lub ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami [w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania]) LUB przerzuty do mózgu z minimalnymi objawami (wymagające podania ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dnia i niewymagające natychmiastowej terapii chirurgicznej lub radioterapii w opinii prowadzącego badania i konsultanta radioterapii lub neurochirurgii).
3. Choroba pozaczaszkowa nie jest wymagana, a jeśli występuje, może być mierzalna lub niemierzalna (RECIST v1.1).

4. Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 6 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 6 w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
5. Pacjent płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 6 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
6. Pacjent (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na badanie.
7. Ma status sprawności Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Załącznik 7).
8. Ma oczekiwaną długość życia ≥12 tygodni.

9. Ma odpowiednią funkcję narządów w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

   • Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥1000/µl (bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego użytego do określenia kwalifikowalności)
   • Liczba płytek krwi ≥100 000/µl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od badania laboratoryjnego zastosowanego do określenia kwalifikowalności)
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN); jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤2,0 × GGN
   • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤5,0 × GGN
   • Klirens kreatyniny ≥50 ml/min
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN.
10. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi z 0 lub 1 lekiem przeciwnadciśnieniowym (zdefiniowane jako ciśnienie krwi ≤150/90 mmHg podczas badania przesiewowego i brak zmian w leczeniu przeciwnadciśnieniowym w ciągu 7 dni od 1. dnia cyklu 1).

11. Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV lub HCV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia 11.1 Osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B
    • Uczestnicy, którzy są HBsAg dodatni, kwalifikują się, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed randomizacją.
    • Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały udział w badaniu i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu udziału w badaniu

11.2 Uczestnicy z historią zakażenia HCV kwalifikują się, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badania przesiewowego.

• Uczestnicy muszą przejść leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci są wykluczani z badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, o ile nie ma wskazań medycznych i po zatwierdzeniu przez kierownika badania/biuro IRB:

1. Ma NSCLC z onkogenną mutacją kierującą (mutacja(e) w EGFR, ERBB2 lub BRAF V600E; fuzja/rearanżacja(e) w ALK, ROS1, NTRK lub RET; lub amplifikacja MET). Dozwolona jest mutacja KRAS lub PIK3CA.
2. Ma raka wątrobowokomórkowego. UWAGA: pacjenci z rakiem wątrobowokomórkowym i przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania, ponieważ dawka lenwatynibu zatwierdzona dla tej choroby jest inna niż stosowana w tym badaniu.
3. Ma objawowy lub nieleczony ucisk rdzenia kręgowego. Pacjenci z klinicznymi lub radiologicznymi potwierdzonymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub innymi chorobami ogólnoustrojowymi z przerzutami nie są dopuszczani. W przypadkach, gdy przerzuty do mózgu są zlokalizowane powierzchownie (przerzuty do mózgu na podłożu korowym) i podejrzewa się zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych, należy wykonać badanie w kierunku choroby opon mózgowo-rdzeniowych (LMD) (MRI i nakłucie lędźwiowe z cytologią płynu mózgowo-rdzeniowego). Jeśli LMD nie zostanie potwierdzone, lekarz prowadzący, neuroonkolog lub multidyscyplinarny zespół zajmujący się przerzutami do mózgu powinni zadzwonić do lekarza i wykluczyć pacjenta, jeśli istnieje prawdopodobieństwo rozsiania LMD.
4. Był wcześniej leczony lenwatynibem lub innym antyangiogennym inhibitorem kinazy tyrozynowej, samodzielnie lub w skojarzeniu z inhibitorem PD-1/PD-L1. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD L2 lub anty-CTLA-4 lub chemioterapia.

5. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   • Pacjenci musieli ustąpić po wszystkich zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszymi terapiami do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego. Pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 mogą się kwalifikować. Kwalifikują się pacjenci z AE związanymi z immunoterapią o trwałym charakterze, ale możliwymi do opanowania (niedoczynność tarczycy podczas zastępczej terapii hormonalnej, bielactwo itp.).
   • Pacjenci muszą odpowiednio wyzdrowieć po wszelkich powikłaniach poważnej operacji. Wstrzymać leczenie lenwatynibem na co najmniej 1 tydzień przed planowaną operacją. Nie należy podawać lenwatynibu przez co najmniej 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego zagojenia się rany.
6. Otrzymał radioterapię w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci muszą być wyleczeni ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie mogą wymagać kortykosteroidów w dawce przekraczającej 10 mg na dobę w przeliczeniu na prednizon i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Wszelkie naświetlania mózgu lub rdzenia kręgowego/ogona końskiego muszą zostać zakończone w ciągu >3 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
7. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.

8. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał badanego urządzenia w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia badanego leku.

   Uwaga: Pacjenci, którzy weszli w fazę obserwacji badania eksperymentalnego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęło 28 dni od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.

9. Przeciwwskazania do MRI (wszczepione metalowe urządzenie lub ciała obce) lub kontrastu MRI (niewydolna czynność nerek lub alergia).
10. WOCBP, która ma pozytywny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1 (patrz Załącznik 6).
11. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

12. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat.

    Uwaga: Pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni.

13. Występuje ciężka nadwrażliwość (stopnia ≥ 3.) na pembrolizumab lub lenwatynib i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
14. Ma stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach ≤10 mg na dobę, równoważne prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
15. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub ma obecne zapalenie płuc/śródmiąższową chorobę płuc.
16. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
17. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności.

18. Jednoczesne aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalny DNA HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako anty-HCV Ab dodatni i wykrywalny RNA HCV).

    Uwaga: Testy przesiewowe na zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV i HCV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia
19. Aktywna gruźlica (Bacillus tuberculosis).
20. ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta, w opinii prowadzącego badanie.
21. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
22. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
23. Choroba przewodu pokarmowego powodująca niemożność przyjmowania leków doustnych, zespół złego wchłaniania, konieczność żywienia dożylnego, wcześniejsze zabiegi chirurgiczne wpływające na wchłanianie lub niekontrolowana choroba zapalna przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
24. Niezdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
25. Ma znaczne upośledzenie czynności serca, w tym między innymi zastoinową niewydolność serca większą niż klasa II według New York Heart Association (Załącznik 8), niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub arytmię serca wymagającą leczenia w czasie badania przesiewowego .
26. Ma wydłużenie QTc według wzoru Fridericii (QTcF) do >480 ms.
27. Ma żylaki żołądka lub przełyku, które mogą wymagać leczenia.
28. Krwawienie z przewodu pokarmowego lub aktywne krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) z 28 dniami rejestracji.
29. Ma krwawienia lub zaburzenia zakrzepowe lub stosuje leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub podobne środki, wymagające terapeutycznego monitorowania INR. Dozwolone jest leczenie heparyną drobnocząsteczkową.
30. Zaburzenia elektrolitowe, które nie zostały skorygowane.
31. Pacjenci z białkomoczem >1+ w teście paskowym moczu, chyba że 24-godzinna zbiórka moczu do oceny ilościowej wykaże, że białko w moczu wynosi <1 g/24 godziny.
32. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
33. Ma radiologiczne dowody kawitacji wewnątrz guza, otoczki lub inwazji dużego naczynia krwionośnego.