Fase II-studie van pembrolizumab in combinatie met lenvatinib bij patiënten met TNBC, NSCLC en andere tumortypes en hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

Patiënten komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. Mannelijke/vrouwelijke patiënten die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met histologisch of cytologisch bevestigde TNBC (Cohort 1), NSCLC (Cohort 2), of andere solide tumoren dan TNBC en NSCLC (Cohort 3) met hersenen metastase en met of zonder actieve extracraniale ziekte zullen in deze studie worden opgenomen.

2. Heeft minimaal 1 meetbare hersenmetastase: Aanwezigheid van minimaal 1 onafhankelijk geverifieerde meetbare hersenmetastase conform mRECIST (Bijlage 1) die bij baseline nauwkeurig kan worden beoordeeld en geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen en met een tumordiameter van 0,5-3 cm op magnetische resonantie beeldvorming [MRI]).

   • Eerdere SRS en excisie van maximaal 5 hersenmetastasen zijn toegestaan ​​ten minste 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, op voorwaarde dat de neurologische gevolgen volledig zijn verdwenen en meetbare onbehandelde laesie(s) overblijven. Als de patiënt eerder volledige hersenbestraling of SRS heeft ondergaan, moet de progressie van elke meetbare hersenmetastase ten minste 1 maand na het einde van de bestralingstherapie zijn opgetreden om de bestraalde laesie als meetbaar te beschouwen.
   • Patiënten kunnen asymptomatisch zijn (geen neurologische tekenen of symptomen, geen onmiddellijke lokale interventie [chirurgie of radiochirurgie] of systemische glucocorticoïdtherapie [binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling]) OF minimaal symptomatische hersenmetastasen (vereist ≤10 mg prednison of equivalent per dag en waarvoor naar het oordeel van de behandelend onderzoeker en een bestralings- of neurochirurgisch consulent geen onmiddellijke chirurgische ingreep of bestraling nodig is).
3. Extracraniale ziekte is niet vereist en kan, indien aanwezig, meetbaar of niet-meetbaar zijn (RECIST v1.1).

4. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 6 OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage 6 te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Een mannelijke patiënt moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in bijlage 6 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet gedurende deze periode geen sperma doneren.
6. De patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
7. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (bijlage 7).
8. Heeft een levensverwachting ≥12 weken.

9. Heeft een adequate orgaanfunctie binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/µL (zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 2 weken na laboratoriumtest gebruikt om geschiktheid te bepalen)
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 000/µL (zonder transfusie binnen 2 weken na laboratoriumtest gebruikt om geschiktheid te bepalen)
   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN); als levermetastasen aanwezig zijn, ≤2,0 × ULN
   • Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALT) ≤2,5 × ULN; als levermetastasen aanwezig zijn, ≤5,0 × ULN
   • Creatinineklaring ≥50 ml/min
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
10. Adequaat gecontroleerde bloeddruk met 0 of 1 antihypertensiva (gedefinieerd als bloeddruk ≤150/90 mmHg bij screening en geen veranderingen in antihypertensiva binnen 7 dagen na dag 1 van cyclus 1).

11. Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende voorgeschiedenis van HBV- of HCV-infectie
    • Zoals opgelegd door de lokale gezondheidsautoriteit 11.1 Hepatitis B-positieve proefpersonen
    • Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als ze HBV-antivirale therapie hebben gekregen gedurende ten minste 4 weken en een niet-detecteerbare HBV-virale belasting hebben voorafgaand aan randomisatie.
    • Deelnemers moeten tijdens de studieinterventie op antivirale therapie blijven en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor HBV antivirale therapie volgen

11.2 Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de HCV-virale lading niet detecteerbaar is bij de screening.

• Deelnemers moeten ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie curatieve antivirale therapie hebben ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden uitgesloten van de studie als een van de volgende criteria van toepassing is, tenzij medisch geïndiceerd en na goedkeuring door studievoorzitter/IRB-bureau:

1. Heeft NSCLC met een oncogene drivermutatie (mutatie[s] in EGFR, ERBB2 of BRAF V600E; fusie/herschikking[en] in ALK, ROS1, NTRK of RET; of MET-amplificatie). KRAS- of PIK3CA-mutaties zijn toegestaan.
2. Heeft hepatocellulair carcinoom. OPMERKING: patiënten met hepatocellulair carcinoom en hersenmetastasen zijn uitgesloten van deze studie omdat de dosis lenvatinib die voor deze ziekte is goedgekeurd, verschilt van de doses die in deze studie worden gebruikt.
3. Heeft symptomatische of onbehandelde compressie van het ruggenmerg. Patiënten met klinisch of radiografisch bewijs van leptomeningeale metastasen of andere gemetastaseerde systemische ziekte zijn niet toegestaan. In gevallen waar hersenmetastasen oppervlakkig gelokaliseerd zijn (corticale hersenmetastasen) en leptomeningeale verspreiding wordt vermoed, dient een work-up voor leptomeningeale ziekte (LMD) te worden uitgevoerd (MRI en lumbaalpunctie met CSF-cytologie). Als LMD niet wordt bevestigd, moet de behandelend arts, neuro-oncoloog of multidisciplinair team voor hersenmetastasen een klinische oproep doen en de patiënt uitsluiten als LMD-verspreiding waarschijnlijk is.
4. Is eerder behandeld met lenvatinib of een andere anti-angiogene tyrosinekinaseremmer, alleen of in combinatie met een PD-1/PD-L1-remmer. Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD L2- of anti-CTLA-4-middel of chemotherapie is toegestaan.

5. Eerdere systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

   • Patiënten moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 of baseline. Patiënten met ≤ Graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen. Patiënten met immuuntherapiegerelateerde bijwerkingen van permanente maar beheersbare aard (hypothyreoïdie bij vervanging van schildklierhormoon, vitiligo, enz.) komen in aanmerking.
   • Patiënten moeten voldoende zijn hersteld van eventuele complicaties van een grote operatie. Onderbreek de behandeling met lenvatinib gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan een electieve operatie. Dien geen lenvatinib toe gedurende ten minste 2 weken na een grote operatie en tot adequate wondgenezing.
6. Radiotherapie heeft gekregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag, en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Elke bestraling van de hersenen of het ruggenmerg/cauda equina moet voltooid zijn binnen >3 weken na aanvang van de studiebehandeling.
7. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.

8. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is, voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

   Opmerking: Patiënten die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 28 dagen na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

9. Contra-indicaties voor MRI (geïmplanteerd metalen apparaat of vreemde voorwerpen) of MRI-contrast (onvoldoende nierfunctie of allergie).
10. Een WOCBP die binnen 7 dagen voorafgaand aan Dag 1 van Cyclus 1 een positieve screeningsserumzwangerschapstest heeft (zie bijlage 6).
11. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

12. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 5 jaar.

    Opmerking: Patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

13. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor pembrolizumab of lenvatinib en/of een van hun hulpstoffen.
14. Heeft een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses ≤10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
15. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
16. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus.

18. Gelijktijdige actieve infectie met hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) en hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA).

    Opmerking: Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende voorgeschiedenis van HBV- en HCV-infectie
    • In opdracht van de lokale gezondheidsautoriteit
19. Actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
20. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
21. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
22. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
23. Aandoening van het maagdarmkanaal die het onvermogen veroorzaakt om orale medicatie in te nemen, malabsorptiesyndroom, een vereiste voor intraveneuze voeding, eerdere chirurgische procedures die de absorptie beïnvloeden, of ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekte (bijv. de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa).
24. Niet in staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
25. Heeft een significante hartfunctiestoornis, inclusief maar niet beperkt tot een voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association klasse II (bijlage 8), onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte in de afgelopen 6 maanden, of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen op het moment van screening .
26. Heeft verlenging van QTc volgens de formule van Fridericia (QTcF) tot >480 ms.
27. Heeft maag- of slokdarmvarices die mogelijk moeten worden behandeld.
28. Een gastro-intestinale bloeding of actieve bloedspuwing hebben (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) met 28 dagen na inschrijving.
29. Heeft (een) bloeding of trombotische aandoening of gebruikt anticoagulantia zoals warfarine of vergelijkbare middelen die therapeutische INR-monitoring vereisen. Behandeling met laagmoleculaire heparine is toegestaan.
30. Elektrolytafwijkingen die niet zijn gecorrigeerd.
31. Patiënten met >1+ proteïnurie bij urinepeilstoktesten, tenzij een 24-uurs urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling aangeeft dat het urine-eiwit <1 g/24 uur is.
32. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
33. Heeft radiografisch bewijs van intratumorale cavitatie, omhulling of invasie van een groot bloedvat.