TNBC, NSCLC 및 기타 종양 유형 및 뇌전이 환자를 대상으로 렌바티닙과 병용한 펨브롤리주맙의 2상 연구

포함 기준:

환자는 다음 기준이 모두 적용되는 경우에만 연구에 포함될 수 있습니다.

1. 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 TNBC(코호트 1), NSCLC(코호트 2) 또는 TNBC 및 NSCLC(코호트 3) 이외의 고형 종양으로 사전 동의서에 서명한 날에 18세 이상인 남성/여성 환자 전이 및 활동성 두개외 질환이 있거나 없는 환자가 이 연구에 등록됩니다.

2. 1개 이상의 측정 가능한 뇌 전이가 있음: mRECIST(부록 1)에 따라 기준선에서 정확하게 평가할 수 있고 정확한 반복 측정에 적합하며 종양 직경이 0.5-3cm인 독립적으로 확인된 측정 가능한 뇌 전이가 1개 이상 있음 자기 공명 영상 [MRI]).

   • 신경학적 후유증이 완전히 해결되고 측정 가능한 치료되지 않은 병변(들)이 남아 있는 경우 연구 치료 시작 최소 3주 전에 이전 SRS 및 최대 5개의 뇌 전이 절제가 허용됩니다. 환자가 이전에 전뇌 방사선 요법 또는 SRS를 받은 경우, 방사선 요법 종료 후 최소 1개월 후에 측정 가능한 뇌 전이의 진행이 발생해야 방사선 조사된 병변이 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
   • 환자는 무증상(신경학적 징후 또는 증상 없음, 즉각적인 국소 개입[수술 또는 방사선 수술] 또는 전신 글루코코르티코이드 요법[연구 치료 시작 전 10일 이내]이 필요하지 않음) 또는 최소 증상 뇌 전이(1회당 치료 조사자 및 방사선 요법 또는 신경외과 컨설턴트의 의견에 따라 즉각적인 수술 또는 방사선 요법이 필요하지 않음).
3. 두개외 질환은 필요하지 않으며 존재하는 경우 측정 가능하거나 측정 불가능할 수 있습니다(RECIST v1.1).

4. 여성 환자는 임신하지 않았거나 모유 수유 중이 아니며 다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 참여할 수 있습니다.

   1. 부록 6에 정의된 가임 여성(WOCBP)이 아님 또는
   2. 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 120일 동안 부록 6의 피임 지침을 따르는 데 동의하는 WOCBP.
5. 남성 환자는 치료 기간 동안과 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 120일 동안 이 프로토콜의 부록 6에 설명된 대로 피임을 사용하는 데 동의해야 하며 이 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.
6. 환자(또는 해당되는 경우 법적으로 허용되는 대리인)는 연구에 대한 서면 동의서를 제공합니다.
7. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태가 0 또는 1입니다(부록 7).
8. 기대 수명이 ≥12주입니다.

9. 하기에 정의된 바와 같이 연구 치료 개시 28일 이내에 적절한 기관 기능을 갖는다:

   • 절대 호중구 수 ≥1000/µL(적격성을 결정하기 위해 사용된 실험실 테스트 2주 이내에 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없이)
   • 혈소판 수 ≥100,000/µL(적격성을 결정하기 위해 사용된 실험실 검사 후 2주 이내에 수혈하지 않음)
   • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL
   • 총 빌리루빈 ≤1.5 × 정상 상한(ULN); 간 전이가 있는 경우, ≤2.0 × ULN
   • 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(ALT) ≤2.5 × ULN; 간 전이가 있는 경우, ≤5.0 × ULN
   • 크레아티닌 청소율 ≥50mL/분
   • 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤1.5 × ULN.
10. 0 또는 1개의 항고혈압제로 적절하게 조절된 혈압(스크리닝 시 혈압이 ≤150/90mmHg이고 주기 1의 1일차 7일 이내에 항고혈압제에 변화가 없는 것으로 정의됨).

11. B형 및 C형 간염 선별 검사는 다음과 같은 경우가 아니면 필요하지 않습니다.

    • HBV 또는 HCV 감염의 알려진 병력
    • 지역 보건 당국의 지시에 따름 11.1 B형 간염 양성 대상자
    • HBsAg 양성인 참가자는 최소 4주 동안 HBV 항바이러스 요법을 받았고 무작위 배정 전에 감지할 수 없는 HBV 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다.
    • 참가자는 연구 중재 기간 내내 항바이러스 요법을 계속 받아야 하며 연구 중재 완료 후 HBV 항바이러스 요법에 대한 현지 지침을 따라야 합니다.

11.2 HCV 감염 이력이 있는 참가자는 선별 검사에서 HCV 바이러스 부하가 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다.

• 참가자는 무작위화되기 최소 4주 전에 치유적 항바이러스 요법을 완료해야 합니다.

제외 기준:

의학적으로 지시되지 않고 연구 의장/IRB 사무소의 승인 후 다음 기준 중 하나가 적용되는 경우 환자는 연구에서 제외됩니다.

1. 발암성 드라이버 돌연변이(EGFR, ERBB2 또는 BRAF V600E의 돌연변이, ALK, ROS1, NTRK 또는 RET의 융합/재배열, 또는 MET 증폭)가 있는 NSCLC가 있습니다. KRAS 또는 PIK3CA 돌연변이가 허용됩니다.
2. 간세포 암종이 있습니다. 참고: 간세포 암종 및 뇌 전이가 있는 환자는 이 질병에 대해 승인된 렌바티닙의 용량이 이 시험에서 사용된 것과 다르기 때문에 이 시험에서 제외됩니다.
3. 증상이 있거나 치료되지 않은 척수 압박이 있습니다. 연수막 전이 또는 기타 전이성 전신 질환의 임상적 또는 방사선학적 증거가 있는 환자는 허용되지 않습니다. 뇌 전이가 표면에 위치(피질 기반 뇌 전이)되고 연수막 전이가 의심되는 경우 연수막 질병(LMD)에 대한 정밀 검사를 수행해야 합니다(뇌척수액 세포학을 통한 MRI 및 요추 천자). LMD가 확인되지 않으면 치료 의사, 신경종양학자 또는 뇌전이 다학제 팀이 임상 호출을 하고 LMD 전파 가능성이 있는 경우 환자를 제외해야 합니다.
4. 이전에 렌바티닙 또는 기타 항혈관신생 티로신 키나제 억제제 단독 또는 PD-1/PD-L1 억제제와 병용 요법을 받은 적이 있습니다. 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD L2 또는 항-CTLA-4 제제 또는 화학 요법을 사용한 이전 요법이 허용됩니다.

5. 연구 치료 개시 전 28일 이내에 시험용 제제를 포함하는 사전 전신 항암 요법을 받은 자.

   • 환자는 이전 요법으로 인해 모든 AE에서 ≤ 등급 1 또는 기준선으로 회복되어야 합니다. 등급 2 이하의 신경병증이 있는 환자는 자격이 있을 수 있습니다. 영구적이지만 관리 가능한 면역 요법 관련 AE가 있는 환자(갑상선 호르몬 대체, 백반증 등)가 적합합니다.
   • 환자는 대수술로 인한 합병증에서 충분히 회복되었어야 합니다. 선택적 수술 전 최소 1주일 동안 렌바티닙 치료를 보류하십시오. 대수술 후 최소 2주 동안 그리고 적절한 상처 치유가 될 때까지 렌바티닙을 투여하지 마십시오.
6. 연구 치료 시작 전 14일 이내에 방사선 요법을 받았음. 환자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 매일 10mg의 프레드니손 등가물을 초과하는 용량의 코르티코스테로이드가 필요하지 않았으며, 방사선 폐렴을 앓지 않았어야 합니다. 뇌 또는 척수/말총에 대한 모든 방사선은 연구 치료 개시로부터 >3주 이내에 완료되어야 합니다.
7. 연구 치료 개시 전 30일 이내에 생백신 또는 약독화 생백신을 접종받은 자. 죽은 백신의 투여가 허용됩니다.

8. 연구 치료 시작 전 28일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 쪽) 내에 조사 약물의 연구에 현재 참여 중이거나 참여했거나 조사 장치를 사용한 적이 있습니다.

   참고: 조사 연구의 후속 단계에 들어간 환자는 이전 조사 약물의 마지막 투여 후 28일이 경과한 한 참여할 수 있습니다.

9. MRI(이식된 금속 장치 또는 이물질) 또는 MRI 조영제(신기능 부족 또는 알레르기)에 대한 금기.
10. 주기 1의 1일 전 7일 이내에 양성 선별 혈청 임신 검사를 받은 WOCBP(부록 6 참조).
11. 면역결핍 진단을 받았거나 연구 치료 시작 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가물을 매일 10mg 초과 투여) 또는 기타 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 자.

12. 진행 중이거나 지난 5년 이내에 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다.

    참고: 잠재적으로 완치 요법을 받은 피부 기저 세포 암종, 피부 편평 세포 암종 또는 상피내 암종(예: 유방암, 자궁경부암)이 있는 환자는 제외되지 않습니다.

13. 펨브롤리주맙 또는 렌바티닙 및/또는 이들의 부형제에 중증 과민증(≥ 3등급)이 있습니다.
14. 연구 치료 개시 14일 이내에 코르티코스테로이드(>10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 상태를 가집니다. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 스테로이드 용량 ≤10mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다.
15. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴/간질성 폐질환의 병력이 있거나 현재 폐렴/간질성 폐질환이 있는 경우.
16. 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
17. 인간 면역 결핍 바이러스의 알려진 병력이 있습니다.

18. 동시 활성 B형 간염(HBsAg 양성 및/또는 검출 가능한 HBV DNA로 정의됨) 및 C형 간염 바이러스(항-HCV Ab 양성 및 검출 가능한 HCV RNA로 정의됨) 감염.

    참고: B형 및 C형 간염 선별 검사는 다음과 같은 경우가 아니면 필요하지 않습니다.

    • HBV 및 HCV 감염의 알려진 병력
    • 지역 보건당국의 지시에 따라
19. 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis).
20. 연구 결과를 혼란스럽게 만들거나, 전체 연구 기간 동안 환자의 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 환자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견.
21. 연구의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 알려진 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있습니다.
22. 스크리닝 방문을 시작으로 연구 치료의 마지막 투약 후 120일까지 예상되는 연구 기간 내에 임신 또는 모유 수유 중이거나 임신 또는 아이의 아버지가 될 것으로 예상됩니다.
23. 경구 약물 복용 불능을 유발하는 위장관 질환, 흡수장애 증후군, IV 영양 섭취가 필요한 경우, 흡수에 영향을 미치는 이전 수술 절차 또는 조절되지 않는 염증성 위장관 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염).
24. 경구용 약물을 삼키거나 유지할 수 없습니다.
25. New York Heart Association Class II(부록 8)보다 큰 울혈성 심부전, 이전 6개월 이내에 불안정 협심증, 심근 경색 또는 뇌졸중 또는 스크리닝 당시 치료가 필요한 심장 부정맥을 포함하되 이에 국한되지 않는 중대한 심장 장애가 있습니다. .
26. Fridericia의 공식(QTcF)을 사용하여 QTc를 >480ms로 연장했습니다.
27. 치료가 필요할 수 있는 위 또는 식도 정맥류가 있습니다.
28. 등록 28일에 GI 출혈 사건 또는 활동성 객혈(적어도 0.5 티스푼의 밝은 적혈구)이 있는 경우.
29. 출혈 또는 혈전 장애가 있거나 와파린 또는 치료 INR 모니터링이 필요한 유사 제제와 같은 항응고제를 사용합니다. 저분자량 ​​헤파린으로 치료할 수 있습니다.
30. 교정되지 않은 전해질 이상.
31. 정량적 평가를 위한 24시간 소변 수집에서 소변 단백질이 1g/24시간 미만으로 나타나지 않는 한 소변 딥스틱 검사에서 >1+ 단백뇨를 보이는 환자.
32. 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.
33. 종양내 캐비테이션, 싸임 또는 주요 혈관 침범의 방사선학적 증거가 있습니다.