Studio di fase II su pembrolizumab in combinazione con lenvatinib in pazienti con TNBC, NSCLC e altri tipi di tumore e metastasi cerebrali

Criterio di inclusione:

I pazienti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Pazienti maschi/femmine che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con TNBC confermato istologicamente o citologicamente (Coorte 1), NSCLC (Coorte 2) o tumori solidi diversi da TNBC e NSCLC (Coorte 3) con cervello metastasi e con o senza malattia extracranica attiva saranno arruolati in questo studio.

2. Ha almeno 1 metastasi cerebrale misurabile: presenza di almeno 1 metastasi cerebrale misurabile verificata in modo indipendente in accordo con mRECIST (Appendice 1) che può essere valutata accuratamente al basale e adatta per misurazioni ripetute accurate e con un diametro del tumore di 0,5-3 cm su risonanza magnetica [MRI]).

   • La precedente SRS e l'escissione di un massimo di 5 metastasi cerebrali sono consentite almeno 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, a condizione che le sequele neurologiche si siano completamente risolte e rimangano lesioni misurabili non trattate. Se il paziente era stato precedentemente sottoposto a radioterapia dell'intero cervello o SRS, la progressione in qualsiasi metastasi cerebrale misurabile deve essersi verificata almeno 1 mese dopo la fine della radioterapia affinché la lesione irradiata sia considerata misurabile.
   • I pazienti possono presentare asintomatici (nessun segno o sintomo neurologico, che non richiedono un intervento locale immediato [chirurgia o radiochirurgia] o terapia sistemica con glucocorticoidi [entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio]) OPPURE metastasi cerebrali minimamente sintomatiche (che richiedono ≤10 mg di prednisone o equivalente per giorno e non richiedono un'immediata terapia chirurgica o radioterapica secondo il parere dello sperimentatore curante e di un consulente radioterapico o neurochirurgico).
3. La malattia extracranica non è richiesta e, se presente, può essere misurabile o non misurabile (RECIST v1.1).

4. Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 6 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 6 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
5. Un paziente maschio deve accettare di utilizzare la contraccezione come dettagliato nell'Appendice 6 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
6. Il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
7. Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 (Appendice 7).
8. Ha un'aspettativa di vita ≥12 settimane.

9. Avere una funzione organica adeguata entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1000/µL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
   • Conta piastrinica ≥100.000/µL (senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN); se sono presenti metastasi epatiche, ≤2,0 × ULN
   • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 × ULN; se sono presenti metastasi epatiche, ≤5,0 × ULN
   • Clearance della creatinina ≥50 ml/min
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
10. Pressione sanguigna adeguatamente controllata con 0 o 1 farmaco antipertensivo (definito come pressione sanguigna ≤150/90 mmHg allo screening e nessun cambiamento nel farmaco antipertensivo entro 7 giorni dal giorno 1 del ciclo 1).

11. I test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che:

    • Storia nota di infezione da HBV o HCV
    • Come disposto dall'ASL 11.1 Soggetti positivi all'epatite B
    • I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima della randomizzazione.
    • I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale dell'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio

11.2 I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

• I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

Criteri di esclusione:

I pazienti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri, a meno che non sia indicato dal medico e dopo l'approvazione del presidente dello studio/ufficio IRB:

1. Ha NSCLC con una mutazione driver oncogenica (mutazione [s] in EGFR, ERBB2 o BRAF V600E; fusione / riarrangiamento [s] in ALK, ROS1, NTRK o RET; o amplificazione MET). Sono ammesse mutazioni KRAS o PIK3CA.
2. Ha un carcinoma epatocellulare. NOTA: i pazienti con carcinoma epatocellulare e metastasi cerebrali sono esclusi da questo studio perché la dose di lenvatinib approvata per questa malattia è diversa da quella utilizzata in questo studio.
3. Ha una compressione del midollo spinale sintomatica o non trattata. Non sono ammessi pazienti con evidenza clinica o radiografica di metastasi leptomeningee o altre malattie sistemiche metastatiche. Nei casi in cui le metastasi cerebrali sono localizzate superficialmente (metastasi cerebrali a base corticale) e si sospetta una diffusione leptomeningea, deve essere eseguito un work-up per la malattia leptomeningea (LMD) (MRI e puntura lombare con citologia CSF). Se la LMD non è confermata, il medico curante, il neuro-oncologo o il team multidisciplinare di metastasi cerebrali deve effettuare una chiamata clinica ed escludere il paziente se è probabile la diffusione della LMD.
4. - Ha ricevuto una precedente terapia con lenvatinib o altro inibitore antiangiogenico della tirosina chinasi da solo o in combinazione con un inibitore PD-1/PD-L1. È consentita una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD L2 o anti-CTLA-4 o chemioterapia.

5. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

   • I pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Sono ammissibili i pazienti con eventi avversi correlati all'immunoterapia di natura permanente ma gestibili (ipotiroidismo sulla sostituzione dell'ormone tiroideo, vitiligine, ecc.).
   • I pazienti devono essersi ripresi adeguatamente da eventuali complicazioni dovute a interventi di chirurgia maggiore. Sospendere il trattamento con lenvatinib per almeno 1 settimana prima della chirurgia elettiva. Non somministrare lenvatinib per almeno 2 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore e fino a quando non ci sarà un'adeguata guarigione della ferita.
6. - Ha ricevuto radioterapia entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente e non aver avuto polmonite da radiazioni. Qualsiasi radiazione al cervello o al midollo spinale/cauda equina deve essere stata completata entro> 3 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
7. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

8. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio.

   Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorsi 28 giorni dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

9. Controindicazioni alla risonanza magnetica (dispositivo metallico impiantato o corpi estranei) o contrasto alla risonanza magnetica (funzione renale insufficiente o allergia).
10. Un WOCBP che ha un test di gravidanza su siero di screening positivo entro 7 giorni prima del giorno 1 del ciclo 1 (vedere Appendice 6).
11. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

12. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni.

    Nota: non sono esclusi i pazienti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.

13. Ha una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab o lenvatinib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
14. - Ha una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi ≤10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
15. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana.

18. Infezione attiva concomitante da virus dell'epatite B (definita come HBsAg positiva e/o HBV DNA rilevabile) e virus dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positiva e HCV RNA rilevabile).

    Nota: i test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che:

    • Storia nota di infezione da HBV e HCV
    • Come disposto dall'Azienda sanitaria locale
19. Tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
20. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
21. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
22. - È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
23. Malattia del tratto gastrointestinale che causa l'incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione EV, precedenti procedure chirurgiche che influenzano l'assorbimento o malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa).
24. Incapace di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
25. Ha una compromissione cardiaca significativa inclusa ma non limitata a storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (Appendice 8), angina instabile, infarto del miocardio o ictus nei 6 mesi precedenti o aritmia cardiaca che richiede un trattamento medico al momento dello screening .
26. Ha un prolungamento dell'intervallo QTc usando la formula di Fridericia (QTcF) a >480 ms.
27. Ha varici gastriche o esofagee che possono richiedere un trattamento.
28. Avere un evento di sanguinamento gastrointestinale o emottisi attiva (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) con 28 giorni di iscrizione.
29. Ha disturbi emorragici o trombotici o usa anticoagulanti come warfarin o agenti simili che richiedono il monitoraggio terapeutico dell'INR. È consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare.
30. Anomalie elettrolitiche che non sono state corrette.
31. Pazienti con >1+ proteinuria al test con stick urinario a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa non indichi che la proteina dell'urina è <1 g/24 ore.
32. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
33. Ha evidenza radiografica di cavitazione intratumorale, rivestimento o invasione di un grande vaso sanguigno.