Fase II undersøgelse af Pembrolizumab i kombination med lenvatinib hos patienter med TNBC, NSCLC og andre tumortyper og hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

Patienter er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Mandlige/kvindelige patienter, som er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk eller cytologisk bekræftet TNBC (kohorte 1), NSCLC (kohorte 2) eller solide tumorer andre end TNBC og NSCLC (kohorte 3) med hjerne metastaser og med eller uden aktiv ekstrakraniel sygdom vil blive inkluderet i denne undersøgelse.

2. Har mindst 1 målbar hjernemetastase: Tilstedeværelse af mindst 1 uafhængig verificeret målbar hjernemetastase i overensstemmelse med mRECIST (bilag 1), der kan vurderes nøjagtigt ved baseline og egnet til nøjagtige gentagne målinger og med en tumordiameter på 0,5-3 cm på magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]).

   • Tidligere SRS og excision af op til 5 hjernemetastaser er tilladt mindst 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, forudsat at neurologiske følgesygdomme er fuldstændigt løst og målbare ubehandlede læsioner er tilbage. Hvis patienten tidligere har haft strålebehandling af hele hjernen eller SRS, skal progression i enhver målbar hjernemetastase være sket mindst 1 måned efter afslutningen af ​​strålebehandlingen, for at den bestrålede læsion kan tælles som målbar.
   • Patienter kan have asymptomatiske (ingen neurologiske tegn eller symptomer, som ikke kræver øjeblikkelig lokal intervention [kirurgi eller radiokirurgi] eller systemisk glukokortikoidbehandling [inden for 10 dage før påbegyndelse af studiebehandling]) ELLER minimalt symptomatiske hjernemetastaser (kræver ≤10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag og ikke kræver øjeblikkelig kirurgisk eller strålebehandling efter den behandlende investigator og en strålebehandlings- eller neurokirurgisk konsulent).
3. Ekstrakraniel sygdom er ikke påkrævet, og hvis den er til stede, kan den være målbar eller ikke-målbar (RECIST v1.1).

4. En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 6 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 6 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. En mandlig patient skal acceptere at bruge prævention som beskrevet i bilag 6 til denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.
6. Patienten (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen.
7. Har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag 7).
8. Har en forventet levetid ≥12 uger.

9. Har tilstrækkelig organfunktion inden for 28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal ≥1000/µL (uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger efter laboratorietest brugt til at bestemme egnethed)
   • Blodpladetal ≥100 000/µL (uden transfusion inden for 2 uger efter laboratorietest brugt til at bestemme egnethed)
   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN); hvis levermetastaser er til stede, ≤2,0 × ULN
   • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 × ULN; hvis levermetastaser er til stede, ≤5,0 × ULN
   • Kreatininclearance ≥50 ml/min
   • International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
10. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk med 0 eller 1 antihypertensiv medicin (defineret som blodtryk ≤150/90 mmHg ved screening og ingen ændringer i antihypertensiv medicin inden for 7 dage efter dag 1 i cyklus 1).

11. Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV- eller HCV-infektion
    • Som påbudt af lokale sundhedsmyndigheder 11.1 Hepatitis B-positive personer
    • Deltagere, der er HBsAg-positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget HBV-antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før randomisering.
    • Deltagerne bør forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen

11.2 Deltagere med historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening.

• Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før randomisering.

Ekskluderingskriterier:

Patienter udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder, medmindre det er medicinsk indiceret og efter godkendelse af studieformand/IRB-kontoret:

1. Har NSCLC med en onkogen drivermutation (mutation[er] i EGFR, ERBB2 eller BRAF V600E; fusion/omlejring[er] i ALK, ROS1, NTRK eller RET; eller MET-amplifikation). KRAS- eller PIK3CA-mutation er tilladt.
2. Har hepatocellulært karcinom. BEMÆRK: Patienter med hepatocellulært karcinom og hjernemetastaser er udelukket fra dette forsøg, fordi den dosis af lenvatinib, der er godkendt til denne sygdom, er anderledes end dem, der blev brugt i dette forsøg.
3. Har symptomatisk eller ubehandlet rygmarvskompression. Patienter med kliniske eller radiografiske tegn på leptomeningeale metastaser eller anden metastatisk systemisk sygdom er ikke tilladt. I tilfælde, hvor hjernemetastaser er overfladisk lokaliseret (kortikal-baseret hjernemetastase) og der er mistanke om leptomeningeal spredning, bør der udføres en oparbejdning for leptomeningeal sygdom (LMD) (MRI og lumbalpunktur med CSF-cytologi). Hvis LMD ikke er bekræftet, bør den behandlende læge, neuro-onkologen eller det tværfaglige team af hjernemetastaser foretage et klinisk opkald og udelukke patienten, hvis LMD-spredning er sandsynlig.
4. Har tidligere modtaget behandling med lenvatinib eller anden antiangiogene tyrosinkinasehæmmer alene eller i kombination med en PD-1/PD-L1-hæmmer. Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD L2- eller anti-CTLA-4-middel eller kemoterapi er tilladt.

5. Har tidligere modtaget systemisk anticancerterapi, inklusive forsøgsmidler inden for 28 dage før påbegyndelse af studiebehandling.

   • Patienterne skal være kommet sig fra alle bivirkninger på grund af tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline. Patienter med ≤ grad 2 neuropati kan være kvalificerede. Patienter med immunterapi-relaterede AE'er af permanent karakter, men håndterbare (hypothyroidisme på thyreoideahormonerstatning, vitiligo osv.) er berettigede.
   • Patienterne skal være kommet sig tilstrækkeligt fra eventuelle komplikationer fra større operationer. Tilbagehold lenvatinibbehandling i mindst 1 uge før elektiv operation. Giv ikke lenvatinib i mindst 2 uger efter større operation og indtil tilstrækkelig sårheling.
6. Har modtaget strålebehandling inden for 14 dage før studiebehandlingsstart. Patienter skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent og ikke have haft strålingspneumonitis. Enhver stråling til hjernen eller rygmarven/cauda equina skal være afsluttet inden for >3 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
7. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før påbegyndelse af studiebehandling. Administration af dræbte vacciner er tilladt.

8. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes.

   Bemærk: Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 28 dage efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

9. Kontraindikationer til MR (implanteret metalanordning eller fremmedlegemer) eller MR-kontrast (utilstrækkelig nyrefunktion eller allergi).
10. En WOCBP, som har en positiv screeningsserumgraviditetstest inden for 7 dage før dag 1 i cyklus 1 (se bilag 6).
11. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før påbegyndelse af studiebehandlingen.

12. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 5 år.

    Bemærk: Patienter med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

13. Har svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for pembrolizumab eller lenvatinib og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
14. Har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser ≤10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
15. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
16. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
17. Har en kendt historie med human immundefektvirus.

18. Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion.

    Bemærk: Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV- og HCV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
19. Aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
20. har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
21. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.
22. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
23. Sygdom i mave-tarmkanalen, der forårsager manglende evne til at tage oral medicin, malabsorptionssyndrom, et krav om IV alimentation, tidligere kirurgiske procedurer, der påvirker absorptionen, eller ukontrolleret inflammatorisk mave-tarm-sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
24. Ude af stand til at sluge og beholde oral medicin.
25. Har betydelig hjerteinsufficiens, herunder men ikke begrænset til historie med kongestiv hjerteinsufficiens større end New York Heart Association klasse II (bilag 8), ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for de foregående 6 måneder eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling på screeningstidspunktet .
26. Har forlængelse af QTc ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) til >480 ms.
27. Har gastriske eller esophageal varicer, der kan kræve behandling.
28. At have en GI-blødning eller aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) med 28 dages tilmelding.
29. Har blødning eller trombotiske lidelse(r) eller bruger antikoagulantia såsom warfarin eller lignende midler, der kræver terapeutisk INR-monitorering. Behandling med lavmolekylær heparin er tilladt.
30. Elektrolytabnormiteter, der ikke er blevet korrigeret.
31. Patienter med >1+ proteinuri ved urinstikprøve, medmindre en 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering indikerer, at urinproteinet er <1 g/24 timer.
32. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
33. Har radiografisk tegn på intratumoral kavitation, indkapsling eller invasion af et større blodkar.