Studie fáze II pembrolizumabu v kombinaci s lenvatinibem u pacientů s TNBC, NSCLC a jinými typy nádorů a metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

Pacienti jsou způsobilí k zařazení do studie, pouze pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Pacienti muži/ženy, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu ve věku alespoň 18 let s histologicky nebo cytologicky potvrzeným TNBC (Kohorta 1), NSCLC (Kohorta 2) nebo solidními nádory jinými než TNBC a NSCLC (Kohorta 3) s mozkem Do této studie budou zařazeni metastázy as aktivním extrakraniálním onemocněním nebo bez něj.

2. Má alespoň 1 měřitelnou mozkovou metastázu: Přítomnost alespoň 1 nezávisle ověřené měřitelné mozkové metastázy v souladu s mRECIST (příloha 1), která může být přesně zhodnocena na začátku a vhodná pro přesná opakovaná měření a s průměrem tumoru 0,5-3 cm na zobrazování magnetickou rezonancí [MRI]).

   • Předchozí SRS a excize až 5 mozkových metastáz jsou povoleny alespoň 3 týdny před zahájením studijní léčby za předpokladu, že neurologické následky zcela vymizely a zůstaly měřitelné neléčené léze. Pokud měl pacient předchozí radiační terapii celého mozku nebo SRS, progrese jakékoli měřitelné mozkové metastázy musí nastat alespoň 1 měsíc po ukončení radiační terapie, aby byla ozářená léze považována za měřitelnou.
   • Pacienti mohou mít asymptomatické (žádné neurologické známky nebo příznaky, nevyžadující okamžitý lokální zásah [chirurgický nebo radiochirurgický zákrok] nebo systémovou léčbu glukokortikoidy [do 10 dnů před zahájením studie]) NEBO minimálně symptomatické mozkové metastázy (vyžadující ≤10 mg prednisonu nebo ekvivalentu na den a nevyžadující okamžitou chirurgickou nebo radiační terapii podle názoru ošetřujícího zkoušejícího a radiační terapie nebo neurochirurgického konzultanta).
3. Extrakraniální onemocnění není vyžadováno a pokud je přítomno, může být měřitelné nebo neměřitelné (RECIST v1.1).

4. Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 6 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 6.
5. Mužský pacient musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 6 tohoto protokolu během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
6. Pacient (nebo právně přijatelný zástupce, pokud je to relevantní) poskytuje písemný informovaný souhlas se studií.
7. Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (příloha 7).
8. Má očekávanou délku života ≥12 týdnů.

9. Má přiměřenou orgánovou funkci do 28 dnů od zahájení studijní léčby, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1000/µL (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
   • Počet krevních destiček ≥100 000/µL (bez transfuze do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​× horní hranice normy (ULN); pokud jsou přítomny metastázy v játrech, ≤ 2,0 × ULN
   • aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤2,5 × ULN; pokud jsou přítomny metastázy v játrech, ≤ 5,0 × ULN
   • Clearance kreatininu ≥50 ml/min
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN.
10. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak 0 nebo 1 antihypertenzní medikací (definovaný jako krevní tlak ≤ 150/90 mmHg při screeningu a žádné změny antihypertenzní medikace během 7 dnů od 1. dne cyklu 1).

11. Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV nebo HCV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad 11.1 Subjekty pozitivní na hepatitidu B
    • Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.
    • Účastníci by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu studijní intervence a po dokončení studijní intervence by se měli řídit místními směrnicemi pro antivirovou léčbu HBV

11.2 Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou způsobilí, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná.

• Účastníci musí mít ukončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před randomizací.

Kritéria vyloučení:

Pacienti jsou ze studie vyloučeni, pokud platí kterékoli z následujících kritérií, pokud to není lékařsky indikováno a po schválení vedoucím studie/kanceláře IRB:

1. Má NSCLC s onkogenní řidičskou mutací (mutace v EGFR, ERBB2 nebo BRAF V600E; fúze/přeskupení v ALK, ROS1, NTRK nebo RET; nebo amplifikace MET). Mutace KRAS nebo PIK3CA jsou povoleny.
2. Má hepatocelulární karcinom. POZNÁMKA: Pacienti s hepatocelulárním karcinomem a mozkovými metastázami jsou z této studie vyloučeni, protože dávka lenvatinibu schválená pro toto onemocnění je jiná než dávka použitá v této studii.
3. Má symptomatickou nebo neléčenou kompresi míchy. Pacienti s klinickým nebo rentgenovým průkazem leptomeningeálních metastáz nebo jiného metastatického systémového onemocnění nejsou povoleni. V případech, kdy jsou mozkové metastázy lokalizovány povrchově (kortikální mozkové metastázy) a existuje podezření na leptomeningeální šíření, je třeba provést vyšetření na leptomeningeální onemocnění (LMD) (MRI a lumbální punkce s cytologií CSF). Pokud se LMD nepotvrdí, ošetřující lékař, neuroonkolog nebo multidisciplinární tým mozkových metastáz by měl klinicky zavolat a vyloučit pacienta, je-li pravděpodobná diseminace LMD.
4. Podstoupil předchozí léčbu lenvatinibem nebo jiným antiangiogenním inhibitorem tyrozinkinázy samotným nebo v kombinaci s inhibitorem PD-1/PD-L1. Je povolena předchozí terapie anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD L2 nebo anti-CTLA-4 činidlem nebo chemoterapií.

5. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

   • Pacienti se museli zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Vhodné mohou být pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně. Vhodné jsou pacienti s AE souvisejícími s imunoterapií trvalého charakteru, ale zvládnutelné (hypotyreóza při substituci hormonů štítné žlázy, vitiligo atd.).
   • Pacienti se musí adekvátně zotavit z jakýchkoli komplikací po velké operaci. Přerušte léčbu lenvatinibem alespoň 1 týden před plánovanou operací. Nepodávejte lenvatinib po dobu alespoň 2 týdnů po velkém chirurgickém zákroku a do adekvátního zhojení ran.
6. Podstoupil radioterapii během 14 dnů před zahájením studijní léčby. Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nevyžadují kortikosteroidy v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně a nesmí mít radiační pneumonitidu. Jakékoli ozáření mozku nebo míchy/cauda equina musí být dokončeno do >3 týdnů od zahájení studijní léčby.
7. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před zahájením studijní léčby. Podání usmrcených vakcín je povoleno.

8. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby.

   Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do následné fáze hodnocené studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynulo 28 dní po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

9. Kontraindikace MRI (implantované kovové zařízení nebo cizí tělesa) nebo MRI kontrast (nedostatečná funkce ledvin nebo alergie).
10. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v séru během 7 dnů před 1. dnem cyklu 1 (viz Příloha 6).
11. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před zahájením studijní léčby.

12. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 5 let.

    Poznámka: Pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

13. Má závažnou hypersenzitivitu (≥ 3. stupně) na pembrolizumab nebo lenvatinib a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
14. Má stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky ≤10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
16. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
17. Má známou historii viru lidské imunodeficience.

18. Souběžná aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná HBV DNA) a viru hepatitidy C (definovaná jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná HCV RNA).

    Poznámka: Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV a HCV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad
19. Aktivní tuberkulóza (Bacillus Tuberculosis).
20. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
21. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
22. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
23. Onemocnění GI traktu způsobující neschopnost užívat perorální léky, malabsorpční syndrom, požadavek na IV výživu, předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci nebo nekontrolované zánětlivé onemocnění GI (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).
24. Neschopnost polykat a uchovávat perorální léky.
25. Má významnou srdeční poruchu, včetně, ale bez omezení na anamnézu městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association třídy II (příloha 8), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody během předchozích 6 měsíců nebo srdeční arytmie vyžadující lékařské ošetření v době screeningu .
26. Má prodloužení QTc pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) na >480 ms.
27. Má žaludeční nebo jícnové varixy, které mohou vyžadovat léčbu.
28. GI krvácení nebo aktivní hemoptýza (jasně červená krev nejméně 0,5 čajové lžičky) s 28denním zařazením.
29. Má krvácivou nebo trombotickou poruchu (poruchy) nebo užívá antikoagulancia, jako je warfarin nebo podobná činidla vyžadující terapeutické monitorování INR. Léčba nízkomolekulárním heparinem je povolena.
30. Abnormality elektrolytů, které nebyly opraveny.
31. Pacienti s proteinurií >1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je <1 g/24 hodin.
32. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
33. Má rentgenový důkaz intratumorální kavitace, opouzdření nebo invaze velké krevní cévy.