TNBC、NSCLC、およびその他の腫瘍タイプと脳転移を有する患者におけるペンブロリズマブとレンバチニブの併用に関する第 II 相試験

包含基準:

患者は、次のすべての基準が当てはまる場合にのみ、研究に参加する資格があります。

1. -組織学的または細胞学的に確認されたTNBC（コホート1）、NSCLC（コホート2）、またはTNBCおよびNSCLC（コホート3）以外の固形腫瘍のインフォームドコンセントに署名した日に18歳以上の男性/女性の患者脳転移および活動性頭蓋外疾患の有無にかかわらず、この研究に登録されます。

2. -少なくとも1つの測定可能な脳転移があります：mRECIST（付録1）に従って少なくとも1つの独立して検証された測定可能な脳転移が存在し、ベースラインで正確に評価でき、正確な繰り返し測定に適しています。腫瘍の直径は0.5〜3 cmです磁気共鳴画像法[MRI])。

   • 神経学的後遺症が完全に解消され、測定可能な未治療の病変が残っている場合、以前のSRSおよび最大5つの脳転移の切除は、研究治療開始の少なくとも3週間前に許可されています。 患者が以前に全脳放射線療法または SRS を受けていた場合、放射線療法の終了後少なくとも 1 か月後に測定可能な脳転移の進行が発生していなければ、照射された病変が測定可能と見なされません。
   • 患者は無症候性（神経学的徴候や症状がなく、即時の局所介入[手術または放射線手術]または全身グルココルチコイド療法[研究治療開始前の10日以内]を必要としない）または最小限の症候性脳転移（10 mg以下のプレドニゾンまたは同等のものが必要）治験責任医師および放射線療法または脳神経外科コンサルタントの意見では、直ちに外科的または放射線療法を必要としない）。
3. 頭蓋外疾患は必須ではなく、存在する場合は、測定可能または測定不能の可能性があります (RECIST v1.1)。

4. 女性患者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加する資格があります。

   1. -付録6で定義されている出産の可能性のある女性（WOCBP）ではない、または
   2. -治療期間中、および研究治療の最後の投与後少なくとも120日間、付録6の避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。
5. 男性患者は、このプロトコルの付録 6 に詳述されているように、治療期間中および研究治療の最終投与後少なくとも 120 日間は避妊を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。
6. -患者（または該当する場合は法的に認められた代理人）は、研究について書面によるインフォームドコンセントを提供します。
7. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1（付録7）。
8. -平均余命は12週間以上です。

9. -以下に定義するように、研究治療開始から28日以内に適切な臓器機能を持っています：

   • -絶対好中球数≥1000 / µL（適格性を判断するために使用される臨床検査の2週間以内に顆粒球コロニー刺激因子のサポートなし）
   • -血小板数≥100 000 / µL（適格性を判断するために使用される臨床検査の2週間以内に輸血なし）
   • ヘモグロビン≧9.0g/dL
   • 総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）;肝転移がある場合、≤2.0 × ULN
   • -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）≤2.5×ULN;肝転移がある場合、≤5.0 × ULN
   • クレアチニンクリアランス≧50mL/分
   • -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN。
10. -0または1つの降圧薬で適切に管理された血圧（スクリーニング時の血圧≤150 / 90 mmHgと定義され、サイクル1の1日目から7日以内に降圧薬に変更はありません）。

11. 以下の場合を除き、B 型および C 型肝炎のスクリーニング検査は必要ありません。

    • -HBVまたはHCV感染の既知の病歴
    • 地域の保健当局の義務による 11.1 B 型肝炎陽性者
    • HBsAg 陽性の参加者は、少なくとも 4 週間 HBV 抗ウイルス療法を受けており、無作為化前の HBV ウイルス量が検出できない場合に適格です。
    • 参加者は、研究介入全体を通じて抗ウイルス療法を継続し、研究介入の完了後のHBV抗ウイルス療法に関する地域のガイドラインに従う必要があります

11.2 HCV感染の病歴のある参加者は、HCVウイルス負荷がスクリーニングで検出できない場合に適格です。

• 参加者は、無作為化の少なくとも 4 週間前に根治的抗ウイルス療法を完了している必要があります。

除外基準:

以下の基準のいずれかが当てはまる場合、患者は研究から除外されます。

1. -発癌性ドライバー変異を伴うNSCLCを持っています（EGFR、ERBB2、またはBRAF V600Eの変異; ALK、ROS1、NTRK、またはRETの融合/再編成; またはMET増幅）。 KRAS または PIK3CA 変異が許可されています。
2. 肝細胞がんがあります。 注: 肝細胞癌および脳転移を有する患者は、この疾患に対して承認されたレンバチニブの用量がこの試験で使用されたものと異なるため、この試験から除外されます。
3. -症候性または未治療の脊髄圧迫があります。 軟髄膜転移または他の転移性全身性疾患の臨床的または放射線学的証拠がある患者は許可されません。 脳転移が表層に位置し（皮質ベースの脳転移）、軟髄膜への​​転移が疑われる場合は、軟髄膜疾患（LMD）の精密検査を実施する必要があります（MRI および CSF 細胞診による腰椎穿刺）。 LMD が確認されない場合は、担当医、神経腫瘍医、または脳転移の集学的チームが臨床検査を行い、LMD 播種の可能性が高い場合は患者を除外する必要があります。
4. -レンバチニブまたは他の抗血管新生チロシンキナーゼ阻害剤単独またはPD-1 / PD-L1阻害剤との併用による以前の治療を受けています。 -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD L2、または抗CTLA-4剤または化学療法による以前の治療は許可されています。

5. -研究治療開始前の28日以内に、治験薬を含む以前の全身性抗がん療法を受けました。

   • -患者は、以前の治療によるすべてのAEからグレード1以下またはベースラインまで回復している必要があります。 グレード 2 以下の神経障害を有する患者が対象となる場合があります。 -免疫療法に関連する恒久的な性質の有害事象（甲状腺ホルモン補充による甲状腺機能低下症、白斑など）の患者は適格です。
   • 患者は、大手術による合併症から十分に回復している必要があります。 選択的手術の前に、少なくとも 1 週間はレンバチニブ治療を控えてください。 大手術後少なくとも 2 週間はレンバチニブを投与しないでください。
6. -研究治療開始前の14日以内に放射線療法を受けました。 患者は、すべての放射線関連の毒性から回復していなければならず、プレドニゾンと同等の 1 日あたり 10 mg を超える用量のコルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 -脳または脊髄/馬尾への放射線照射は、研究治療開始から3週間以上以内に完了している必要があります。
7. -研究治療開始前の30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを接種した。 不活化ワクチンの投与は許可されています。

8. -治験薬の研究に現在参加している、または参加したことがある、または研究治療開始前の28日または5半減期のいずれか短い方で治験機器を使用した。

   注: 治験の追跡段階に入っている患者は、前の治験薬の最終投与から 28 日が経過していれば参加できます。

9. -MRI（埋め込み金属デバイスまたは異物）またはMRI造影剤（不十分な腎機能またはアレルギー）の禁忌。
10. -サイクル1の1日目の前7日以内に陽性のスクリーニング血清妊娠検査を受けたWOCBP（付録6を参照）。
11. -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 試験治療開始前の7日以内。

12. -過去5年以内に進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります。

    注: 皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または非浸潤性癌 (例えば、乳癌、非浸潤性子宮頸癌) の患者で、根治の可能性がある治療を受けた患者は除外されません。

13. -ペンブロリズマブまたはレンバチニブおよび/またはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
14. -コルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態にある 研究治療開始から14日以内。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド、および副腎置換ステロイドの用量は、プレドニゾンと同等の 1 日あたり 10 mg 以下で、活動性自己免疫疾患がない場合に許可されます。
15. -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴があるか、現在の肺炎/間質性肺疾患があります。
16. -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
17. -ヒト免疫不全ウイルスの既知の病歴があります。

18. -同時活動性B型肝炎（HBsAg陽性および/または検出可能なHBV DNAとして定義）およびC型肝炎ウイルス（抗HCV Ab陽性および検出可能なHCV RNAとして定義）感染。

    注: B 型および C 型肝炎のスクリーニング検査は、次の場合を除き、必要ありません。

    • -HBVおよびHCV感染の既知の病歴
    • 地域の保健当局の義務による
19. 活動性結核 (結核菌)。
20. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたる患者の参加を妨げる、または参加する患者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
21. -研究の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
22. -妊娠中、授乳中、または妊娠を期待している、または研究の予測期間内に子供を父親にする予定であり、スクリーニング訪問から開始して、研究治療の最後の投与の120日後まで。
23. -経口薬を服用できない原因となる消化管疾患、吸収不良症候群、IV栄養補給の必要性、吸収に影響を与える以前の外科的処置、または制御されていない炎症性消化管疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）。
24. 飲み込むことができず、経口薬を保持できません。
25. -ニューヨーク心臓協会クラスII（付録8）を超えるうっ血性心不全の病歴を含むがこれらに限定されない重大な心臓障害がある、過去6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞または脳卒中、またはスクリーニング時に治療を必要とする心臓不整脈.
26. Fridericia の式 (QTcF) を使用した QTc の延長が 480 ms を超えています。
27. 治療が必要な胃静脈瘤または食道静脈瘤がある。
28. -28日間の登録でGI出血イベントまたは活動性喀血（少なくとも小さじ0.5杯の真っ赤な血液）がある。
29. -出血または血栓性疾患があるか、ワルファリンなどの抗凝固剤または治療的INRモニタリングを必要とする同様の薬剤を使用しています。 低分子量ヘパリンによる治療が可能です。
30. 改善されていない電解質異常。
31. -定量的評価のための24時間の尿収集が尿タンパク質が<1 g / 24時間であることを示さない限り、尿ディップスティック検査で> 1+のタンパク尿を有する患者。
32. -同種組織/固形臓器移植を受けています。
33. -腫瘍内キャビテーション、エンケースメント、または主要血管の浸潤のレントゲン写真の証拠があります。