遗传和表型干预 (HAPI) 心脏研究 (HAPI)

1999 年将近 100 万美国人死于 CVD，预计将有超过 100 万美国人发生心肌梗塞 (MI)，其中 650,000 人将经历第一次 MI。 冠状动脉疾病 (CAD) 是美国死亡的主要原因，每 5 例死亡中就有 1 例死亡，或超过 200 万例死亡中的 68 万例。 CAD 也是美国劳动力过早、永久性残疾的主要原因，每年造成超过 1100 亿美元的医疗保健费用，而所有 CVD 的费用为 3290 亿美元。 CAD 的危险因素包括高血压、烟草烟雾、异常脂质和脂蛋白、缺乏运动、超重和肥胖、糖尿病、年龄增长、男性、遗传、对压力的个体反应以及女性更年期。 事件风险增加的其他指标包括冠状动脉钙化、内皮功能障碍和血小板聚集的存在和程度。 在死于 CAD 的人中，50% 的男性和 63% 的女性之前没有任何症状。 研究特定的环境干预措施如何与基因相互作用以影响选定的风险因素，特别是在具有不同程度血管钙化（动脉粥样硬化的标志）的个体中，将有助于及早识别将从现有或新干预措施中受益的无症状高危个体.

该提案的总体目标是确定与特定环境暴露相互作用以改变心血管疾病 (CVD) 风险因素的新基因座（最终是基因）。 为实现这一目标，我们将在阿米什家庭钙化研究 (AFCS) 的参与者中进行四种已知可改变 CVD 风险的短期干预，AFCS 是一项针对 CVD 和骨质疏松症的联合遗传决定因素的持续研究。 已经从这项正在进行的研究中招募了 1,000 多人，并且正在对 CVD 风险因素进行特征分析，包括血压、身体成分、脂质和冠状动脉钙化（通过电子束计算机断层扫描 (EBCT)）。 从之前的检查中，所有 AFCS 受试者都收集了 DNA，并且 NHLBI 哺乳动物基因分型服务已经完成了 5-cM 基因组扫描（约 800 个短串联重复 (STR) 标记）。 因此，这项来自独特遗传同质创始人群体的大型家族研究提供了一个理想的机会来识别与环境相互作用以形成 CVD 风险因素的基因。 该提案的具体目标是：

1. 对来自 AFCS 的 1,000 名受试者进行四种已知会影响心血管功能的集中短期干预。 将测量相关 CVD 相关数量性状的响应。 干预和回应将是：通过肱动脉扩张术 (BART) 评估的冷加压压力和血压变化以及内皮功能变化； b.高脂肪负荷和肱动脉血流介导的扩张 (FMD) 和血脂水平的变化； C。高盐和低盐饮食以及血压变化；和d。阿司匹林以及血小板功能和炎症标志物的变化。
2. 通过以下方式表征对每个短期干预的反应的遗传流行病学：估计对干预的每个反应的遗传力； b.确定对干预的反应是否与冠状动脉和主动脉钙化相关，如果相关，这种关联是否可以用共同基因或共享环境来解释；和c。确定对干预的反应是否与 CVD 风险因素的基线测量相关，如果是，则该关联是否可以用共同基因或共享环境来解释。
3. 通过利用 AFCS 的 1,000 名受试者中已有的 5 cM 密度（约 800 个 STR 标记）遗传图谱进行全基因组连锁分析，确定影响 CVD 相关性状对四种短期干预措施反应的特定染色体位点。
4. 确定与 CVD 相关性状反应的变异相关或相关的染色体区域是否也与冠状动脉或主动脉钙化的变异相关或相关。
5. 通过与紧密间隔的单核苷酸多态性 (SNP) 标记的连锁不平衡作图，精细绘制与 CVD 相关性状对短期环境干预的反应变化相关的推定染色体位点。