Ärftlighet och fenotypintervention (HAPI) hjärtstudie (HAPI)

Nästan en miljon amerikaner dog av hjärt-kärlsjukdom 1999, och det förutspås att över en miljon amerikaner kommer att få en hjärtinfarkt (MI) där 650 000 av dessa får sin första hjärtinfarkt. Kranskärlssjukdom (CAD) är den vanligaste dödsorsaken i USA, och står för 1 av var 5 dödsfall, eller 680 000 av mer än 2 000 000 dödsfall. CAD är också den främsta orsaken till för tidig permanent funktionsnedsättning i den amerikanska arbetskraften, och står för mer än 110 miljarder dollar i hälsovårdskostnader årligen, jämfört med 329 miljarder dollar för alla hjärt-kärlsjukdomar. Riskfaktorer för CAD inkluderar högt blodtryck, tobaksrök, onormala lipider och lipoproteiner, fysisk inaktivitet, övervikt och fetma, diabetes mellitus, stigande ålder, manligt kön, ärftlighet, individuell respons på stress och klimakteriet hos kvinnor. Andra indikatorer för ökad risk för händelser inkluderar förekomsten och omfattningen av kranskärlsförkalkning, endoteldysfunktion och trombocytaggregation. Av de som plötsligt dör av CAD har 50 % av männen och 63 % av kvinnorna inga tidigare symtom. Studier av hur specifika miljöinterventioner kan interagera med gener för att påverka utvalda riskfaktorer, särskilt hos individer med varierande omfattning av vaskulär förkalkning, en markör för åderförkalkning, kommer att underlätta tidig identifiering av asymtomatiska högriskindivider som kommer att dra nytta av befintliga eller nya interventioner .

Det övergripande målet med detta förslag är att identifiera nya loci (och i slutändan gener) som interagerar med specifika miljöexponeringar för att modifiera riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom (CVD). För att uppnå detta mål kommer vi att utföra fyra kortsiktiga interventioner som är kända för att modifiera CVD-risken hos deltagare i Amish Family Calcification Study (AFCS), en pågående studie av de gemensamma genetiska bestämningsfaktorerna för CVD och osteoporos. Över 1 000 individer från denna pågående studie har redan rekryterats och karaktäriseras med avseende på CVD-riskfaktorer, inklusive blodtryck, kroppssammansättning, lipider och kranskärlsförkalkning (genom elektronstråledatortomografi (EBCT)). Från en tidigare undersökning har DNA samlats in på alla AFCS-ämnen och en 5-cM genomskanning (~800 markörer för kort tandemupprepning (STR)) har slutförts av NHLBI Mammalian Genotyping Service. Således ger denna stora familjestudie från en unik genetiskt homogen grundarpopulation en idealisk möjlighet att identifiera gener som interagerar med miljön för att forma riskfaktorer för CVD. De specifika syftena med detta förslag är:

1. Att utföra fyra fokuserade korttidsinterventioner som är kända för att påverka kardiovaskulär funktion hos 1 000 försökspersoner från AFCS. Svar av relevanta CVD-relaterade kvantitativa egenskaper kommer att mätas. Insatserna och svaren kommer att vara: a. kallpressor-stress och förändringar i blodtryck och förändringar i endotelfunktion som bedömts av brachial artärdilatation (BART); b. en hög fettbelastning och förändringar i brachial artärflödesmedierad dilatation (FMD) och serumlipidnivåer; c. hög salt- och lågsaltdieter och förändringar i blodtryck; och d. aspirin och förändringar i trombocytfunktion och inflammatoriska markörer.
2. Att karakterisera den genetiska epidemiologin för svaren på varje korttidsintervention genom att: a. uppskattning av ärftligheten för varje svar på interventionen; b. bestämma om respons på intervention är korrelerad med kransartär och aortaförkalkning och om så är fallet, om sambandet kan förklaras av gemensamma gener eller delade miljöer; och C. bestämma om respons på intervention är korrelerad med baslinjemått för CVD-riskfaktorer, och om så är fallet, om sambandet kan förklaras av gemensamma gener eller delade miljöer.
3. För att identifiera specifika kromosomala loci som påverkar CVD-relaterade egenskaperssvar på de fyra kortsiktiga interventionerna genom att utföra genomomfattande länkanalys med hjälp av en genetisk karta på 5 cM densitet (~ 800 STR-markörer) som redan finns tillgänglig i 1 000 patienter i AFCS.
4. För att avgöra om kromosomala regioner kopplade till, eller associerade med, variation i CVD-relaterade egenskapssvar också är kopplade till, eller associerade med, variation i kransartär eller aortaförkalkning.
5. För att finkarta de förmodade kromosomala loci kopplade till variation i CVD-relaterade egenskapssvar på kortsiktiga miljöinterventioner genom kartläggning av länkojämvikt med nära åtskilda singelnukleotidpolymorfism (SNP) markörer.