Badanie serca dotyczące dziedziczności i interwencji fenotypowej (HAPI). (HAPI)

Prawie milion Amerykanów zmarło z powodu CVD w 1999 roku i przewiduje się, że ponad milion Amerykanów będzie miało zawał mięśnia sercowego (MI), z czego 650 000 z nich doświadczy pierwszego zawału serca. Choroba wieńcowa (CAD) jest główną przyczyną śmiertelności w Stanach Zjednoczonych, odpowiadając za 1 na 5 zgonów lub 680 000 z ponad 2 000 000 zgonów. CAD jest również główną przyczyną przedwczesnej, trwałej niezdolności do pracy w amerykańskiej sile roboczej, odpowiadając za ponad 110 miliardów dolarów rocznie w kosztach opieki zdrowotnej, w porównaniu z 329 miliardami dolarów w przypadku wszystkich CVD. Czynniki ryzyka CAD obejmują wysokie ciśnienie krwi, dym tytoniowy, nieprawidłowe lipidy i lipoproteiny, brak aktywności fizycznej, nadwagę i otyłość, cukrzycę, wiek, płeć męską, dziedziczność, indywidualną reakcję na stres i menopauzę u kobiet. Inne wskaźniki zwiększonego ryzyka zdarzeń to obecność i stopień zwapnienia tętnic wieńcowych, dysfunkcja śródbłonka i agregacja płytek krwi. Spośród tych, którzy nagle umierają z powodu CAD, 50% mężczyzn i 63% kobiet nie ma wcześniejszych objawów. Badania nad tym, jak określone interwencje środowiskowe mogą oddziaływać z genami, wpływając na wybrane czynniki ryzyka, zwłaszcza u osób z różnym stopniem zwapnienia naczyń, markerem miażdżycy tętnic, ułatwią wczesną identyfikację bezobjawowych osób wysokiego ryzyka, które odniosą korzyści z istniejących lub nowych interwencji .

Ogólnym celem tej propozycji jest identyfikacja nowych loci (i ostatecznie genów), które wchodzą w interakcję z określonymi ekspozycjami środowiskowymi w celu modyfikacji czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Aby osiągnąć ten cel, przeprowadzimy cztery krótkoterminowe interwencje, o których wiadomo, że modyfikują ryzyko CVD u uczestników badania Amish Family Calcification Study (AFCS), trwającego badania wspólnych genetycznych uwarunkowań CVD i osteoporozy. Zrekrutowano już ponad 1000 osób z tego trwającego badania, które są charakteryzowane pod kątem czynników ryzyka CVD, w tym ciśnienia krwi, składu ciała, lipidów i zwapnienia tętnic wieńcowych (za pomocą tomografii komputerowej z wiązką elektronów (EBCT)). Z poprzedniego badania DNA zostało zebrane od wszystkich osobników AFCS, a skanowanie genomu 5 cM (około 800 markerów krótkich powtórzeń tandemowych (STR)) zostało zakończone przez NHLBI Mammalian Genotyping Service. Zatem to duże badanie rodzinne przeprowadzone na unikalnej genetycznie jednorodnej populacji założycieli stanowi idealną okazję do zidentyfikowania genów, które wchodzą w interakcje ze środowiskiem w kształtowaniu czynników ryzyka CVD. Cele szczegółowe niniejszego wniosku to:

1. Przeprowadzenie czterech ukierunkowanych krótkoterminowych interwencji, o których wiadomo, że wpływają na czynność układu sercowo-naczyniowego u 1000 pacjentów z AFCS. Zmierzone zostaną odpowiedzi odpowiednich cech ilościowych związanych z CVD. Interwencje i odpowiedzi będą następujące: a. nacisk wywierany na zimno i zmiany ciśnienia krwi oraz zmiany funkcji śródbłonka oceniane na podstawie poszerzenia tętnicy ramiennej (BART); B. duże obciążenie tłuszczem i zmiany w rozszerzeniu tętnicy ramiennej zależnym od przepływu (FMD) i poziomach lipidów w surowicy; C. diety o wysokiej i niskiej zawartości soli oraz zmiany ciśnienia krwi; i D. aspiryna i zmiany w czynności płytek krwi i markery stanu zapalnego.
2. Scharakteryzować genetyczną epidemiologię odpowiedzi na każdą krótkoterminową interwencję poprzez: a. oszacowanie odziedziczalności każdej odpowiedzi na interwencję; B. określenie, czy odpowiedź na interwencję jest skorelowana ze zwapnieniem tętnicy wieńcowej i aorty, a jeśli tak, to czy związek można wytłumaczyć wspólnymi genami lub wspólnym środowiskiem; i C. określenie, czy odpowiedź na interwencję jest skorelowana z podstawowymi pomiarami czynników ryzyka CVD, a jeśli tak, to czy związek można wyjaśnić wspólnymi genami lub środowiskiem.
3. Zidentyfikować określone loci chromosomalne, które wpływają na odpowiedzi cech związanych z CVD na cztery krótkoterminowe interwencje, przeprowadzając analizę powiązań w całym genomie, wykorzystując mapę genetyczną o gęstości 5 cM (~800 markerów STR), dostępną już u 1000 pacjentów AFCS.
4. Aby określić, czy regiony chromosomalne związane lub związane ze zmiennością odpowiedzi na cechy związane z CVD są również powiązane lub związane ze zmianą zwapnienia tętnicy wieńcowej lub aorty.
5. Dokładne mapowanie domniemanych loci chromosomalnych powiązanych ze zmiennością odpowiedzi cech związanych z CVD na krótkoterminowe interwencje środowiskowe poprzez mapowanie nierównowagi sprzężeń z blisko rozmieszczonymi markerami polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP).