Исследование сердца с вмешательством в наследственность и фенотип (HAPI) (HAPI)

Почти миллион американцев умер от сердечно-сосудистых заболеваний в 1999 году, и прогнозируется, что более одного миллиона американцев перенесут инфаркт миокарда (ИМ), причем 650 000 из них перенесут свой первый ИМ. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной смертности в США, на нее приходится 1 из каждых 5 смертей, или 680 000 из более чем 2 000 000 смертей. ИБС также является основной причиной преждевременной и постоянной нетрудоспособности рабочей силы США, на которую ежегодно приходится более 110 миллиардов долларов расходов на здравоохранение по сравнению с 329 миллиардами долларов на все сердечно-сосудистые заболевания. Факторы риска ИБС включают высокое кровяное давление, табачный дым, аномальные уровни липидов и липопротеинов, отсутствие физической активности, избыточный вес и ожирение, сахарный диабет, пожилой возраст, мужской пол, наследственность, индивидуальную реакцию на стресс и менопаузу у женщин. Другие индикаторы повышенного риска событий включают наличие и степень кальцификации коронарных артерий, эндотелиальную дисфункцию и агрегацию тромбоцитов. Из тех, кто внезапно умирает от ИБС, 50% мужчин и 63% женщин не имеют предшествующих симптомов. Изучение того, как конкретные экологические вмешательства могут взаимодействовать с генами, чтобы влиять на отдельные факторы риска, особенно у лиц с различной степенью сосудистой кальцификации, маркера атеросклероза, будет способствовать раннему выявлению бессимптомных лиц с высоким риском, которым будут полезны существующие или новые вмешательства. .

Общая цель этого предложения состоит в том, чтобы идентифицировать новые локусы (и, в конечном счете, гены), которые взаимодействуют со специфическими воздействиями окружающей среды для изменения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Для достижения этой цели мы проведем четыре краткосрочных вмешательства, которые, как известно, изменяют риск сердечно-сосудистых заболеваний у участников семейного исследования кальцификации амишей (AFCS), продолжающегося исследования совместных генетических детерминант сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза. Более 1000 человек из этого продолжающегося исследования уже были набраны и охарактеризованы в отношении факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальное давление, состав тела, липиды и кальцификацию коронарных артерий (с помощью электронно-лучевой компьютерной томографии (EBCT)). В результате предыдущего исследования у всех субъектов AFCS была собрана ДНК, и служба генотипирования млекопитающих NHLBI завершила сканирование генома 5 сМ (~ 800 маркеров коротких тандемных повторов (STR)). Таким образом, это большое семейное исследование из уникальной генетически однородной популяции основателей дает идеальную возможность идентифицировать гены, которые взаимодействуют с окружающей средой при формировании факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Конкретные цели этого предложения:

1. Выполнить четыре целенаправленных краткосрочных вмешательства, которые, как известно, влияют на сердечно-сосудистую функцию у 1000 субъектов из AFCS. Будут измеряться ответы соответствующих количественных характеристик, связанных с ССЗ. Вмешательства и ответы будут: a. холодовой прессорный стресс и изменения артериального давления и изменения эндотелиальной функции, оцениваемые по дилатации плечевой артерии (BART); б. высокая жировая нагрузка и изменения опосредованного кровотоком расширения плечевой артерии (FMD) и уровней липидов в сыворотке; в. диеты с высоким и низким содержанием соли и изменения артериального давления; и д. аспирин и изменения функции тромбоцитов и маркеров воспаления.
2. Охарактеризовать генетическую эпидемиологию ответов на каждое краткосрочное вмешательство с помощью: a. оценка наследуемости каждого ответа на вмешательство; б. определение того, коррелирует ли ответ на вмешательство с кальцификацией коронарных артерий и аорты, и если да, то можно ли объяснить эту связь общими генами или общей средой; и с. определение того, коррелирует ли ответ на вмешательство с исходными показателями факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и если да, то можно ли объяснить эту связь общими генами или общей средой.
3. Выявить специфические хромосомные локусы, влияющие на характерные реакции, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, на четыре краткосрочных вмешательства путем проведения полногеномного анализа сцепления с использованием генетической карты плотностью 5 сМ (~ 800 маркеров STR), уже имеющейся у 1000 субъектов AFCS.
4. Определить, связаны или связаны ли хромосомные области с вариациями характерных реакций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, также связаны или связаны с вариациями кальцификации коронарных артерий или аорты.
5. Для точной карты предполагаемых хромосомных локусов, связанных с вариациями характерных реакций, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, на кратковременные воздействия окружающей среды посредством картирования неравновесного сцепления с близко расположенными маркерами однонуклеотидного полиморфизма (SNP).