Estudio cardíaco de intervención de herencia y fenotipo (HAPI) (HAPI)

Casi un millón de estadounidenses murieron de ECV en 1999, y se prevé que más de un millón de estadounidenses sufrirán un infarto de miocardio (IM), de los cuales 650 000 sufrirán su primer IM. La enfermedad de las arterias coronarias (CAD, por sus siglas en inglés) es la principal causa de mortalidad en los EE. UU. y representa 1 de cada 5 muertes, o 680 000 de más de 2 000 000 de muertes. La CAD es también la principal causa de discapacidad prematura y permanente en la fuerza laboral de los EE. UU., y representa más de $110 mil millones en costos de atención médica anualmente, en comparación con $329 mil millones para todas las ECV. Los factores de riesgo para CAD incluyen presión arterial alta, humo de tabaco, lípidos y lipoproteínas anormales, inactividad física, sobrepeso y obesidad, diabetes mellitus, edad avanzada, sexo masculino, herencia, respuesta individual al estrés y menopausia en mujeres. Otros indicadores de un mayor riesgo de eventos incluyen la presencia y el grado de calcificación de la arteria coronaria, disfunción endotelial y agregación plaquetaria. De los que mueren repentinamente por CAD, el 50 % de los hombres y el 63 % de las mujeres no tienen síntomas previos. Los estudios de cómo las intervenciones ambientales específicas pueden interactuar con los genes para influir en factores de riesgo seleccionados, especialmente en individuos con grados variables de calcificación vascular, un marcador de aterosclerosis, facilitarán la identificación temprana de individuos asintomáticos de alto riesgo que se beneficiarán de intervenciones existentes o nuevas. .

El objetivo general de esta propuesta es identificar nuevos loci (y, en última instancia, genes) que interactúan con exposiciones ambientales específicas para modificar los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Para lograr este objetivo, realizaremos cuatro intervenciones a corto plazo conocidas por modificar el riesgo de ECV en los participantes del Estudio de calcificación de la familia Amish (AFCS), un estudio en curso sobre los determinantes genéticos conjuntos de la ECV y la osteoporosis. Más de 1000 personas de este estudio en curso ya han sido reclutadas y se están caracterizando con respecto a los factores de riesgo de ECV, incluida la presión arterial, la composición corporal, los lípidos y la calcificación de la arteria coronaria (mediante tomografía computarizada por haz de electrones (EBCT)). A partir de un examen anterior, se recolectó ADN en todos los sujetos AFCS y el Servicio de genotipado de mamíferos del NHLBI completó una exploración del genoma de 5 cM (~800 marcadores de repetición corta en tándem (STR)). Por lo tanto, este gran estudio familiar de una población fundadora genéticamente homogénea única brinda una oportunidad ideal para identificar genes que interactúan con el medio ambiente para dar forma a los factores de riesgo de ECV. Los Objetivos Específicos de esta propuesta son:

1. Realizar cuatro intervenciones enfocadas a corto plazo conocidas por afectar la función cardiovascular en 1000 sujetos del AFCS. Se medirán las respuestas de los rasgos cuantitativos relevantes relacionados con las ECV. Las intervenciones y respuestas serán: a. estrés por frío y cambios en la presión arterial y cambios en la función endotelial evaluados por dilatación de la arteria braquial (BART); b. una alta carga de grasa y cambios en la dilatación mediada por el flujo de la arteria braquial (FMD) y los niveles de lípidos séricos; C. dietas altas y bajas en sal y cambios en la presión arterial; y d. aspirina y cambios en la función plaquetaria y marcadores inflamatorios.
2. Caracterizar la epidemiología genética de las respuestas a cada intervención a corto plazo mediante: a. estimar la heredabilidad de cada respuesta a la intervención; b. determinar si la respuesta a la intervención se correlaciona con la arteria coronaria y la calcificación aórtica y, de ser así, si la asociación puede explicarse por genes comunes o entornos compartidos; y C. determinar si la respuesta a la intervención se correlaciona con las medidas iniciales de los factores de riesgo de ECV y, de ser así, si la asociación puede explicarse por genes comunes o entornos compartidos.
3. Identificar loci cromosómicos específicos que influyen en las respuestas de rasgos relacionados con la ECV a las cuatro intervenciones a corto plazo mediante la realización de un análisis de ligamiento de todo el genoma utilizando un mapa genético de densidad de 5 cM (~800 marcadores STR) ya disponible en 1000 sujetos del AFCS.
4. Determinar si las regiones cromosómicas vinculadas o asociadas con la variación en las respuestas de rasgos relacionadas con la ECV también están vinculadas o asociadas con la variación en la calcificación aórtica o de la arteria coronaria.
5. Para mapear con precisión los loci cromosómicos putativos vinculados a la variación en las respuestas de rasgos relacionados con la ECV a intervenciones ambientales a corto plazo a través del mapeo de desequilibrio de ligamiento con marcadores de polimorfismo de nucleótido único (SNP) estrechamente espaciados.