二巯基丙烷-1-磺酸盐 (DMPS) 的透皮吸收及其对尿汞排泄的影响

一、背景资料和文献：

2,3-二巯基丙烷-1-磺酸盐 (DMPS) 是一种螯合剂，多年来在欧洲一直用于治疗汞、砷和铅等金属引起的中毒。 它是二巯基丙醇（英国反路易斯或 BAL）的水溶性类似物，是 FDA 批准的螯合剂，通过深层肌肉注射给药。 DMPS 未经 FDA 批准，但在欧洲获得批准，在德国无需处方即可获得，如 Dimaval。 人们认为它的毒性低于 BAL，而且与 BAL 不同的是，它在口服时有效 (1)。

Aposhian 等人 (1) 的综合评论指出，自 1950 年代后期以来，苏联和中国就开始研究 DMPS，并且似乎无害。 这篇综述提到了 1979 年的一项研究，该研究跟踪了 168 名接受 DMPS 治疗的硬皮病患者 10 年。 一些患者出现轻微的副作用，如轻微过敏反应（26 名患者，无过敏反应）、恶心（11 名患者）、眩晕（7 名患者）、虚弱（4 名患者）或瘙痒（3 名患者）。 没有发现肾毒性。 此外，1972 年在伊拉克因受污染谷物导致甲基汞中毒的一系列患者使用口服 DMPS 螯合疗法被发现是安全的 (2)。 1985 年，它在马里兰州巴尔的摩用于口服螯合铅中毒儿童时也没有产生任何副作用 (3)。 这项 1985 年的研究引用了 DMPS 的案例系列，这些案例也被安全有效地用于治疗铅中毒和无机汞中毒。

DMPS 在 Ames 沙门氏菌微粒体平板试验中未显示致突变性。

苏联的研究表明，当他们通常的人剂量 5mg/kg IV 增加到 100mg/kg IV 时，注射部位出现溃疡或坏死。 非常大 (50mg/kg) IV 剂量的动物研究显示震颤、心动过速、呼吸困难、呕吐和排便。 然而，其他动物研究表明，在给予 15 或 80 毫克/千克静脉注射 DMPS 后，动物的行为、体重或血液成分没有变化。

动物和人类数据表明 DMPS 的毒性低于目前 FDA 批准的螯合剂 BAL (1)。

我们的研究建议将单剂量的 DMPS 液体制剂应用于皮肤。 虽然没有关于这种应用形式的可用动物或人类数据，但它在美国各地被许多自然疗法医师和医生用作自闭症儿童的螯合剂。 在这些医生的小册子和方案中，他们提到看到的唯一副作用是轻度皮疹，如果采用长期治疗，可能会耗尽其他必需金属（如锌和镁），为此他们提供了矿物质补充剂。

由于我们将使用一次性的小剂量，因此不存在金属或矿物质显着消耗的风险。 受试者面临的主要风险是轻度皮疹，这很容易监测。

二。制造信息：

研究中使用的透皮 DMPS 将从复合药房 Bellevue Pharmacy (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117)，它向美国各地的医生提供该产品。根据他们提供的文献，该产品是一种无水凝胶，装在 30 毫升瓶中。 据报道，每滴含有 1 毫克 DMPS 和 4 毫克谷胱甘肽。 我们将批量购买研究所需的产品，因为每个受试者只会服用一剂。

在进行研究之前，一个瓶子将被送到 FDA 实验室进行分析，以确认凝胶中是否存在 DMPS。

三、调查员资格：

首席研究员：

FACMT 医学博士 Anne-Michelle Ruha

助理研究员：

詹妮弗·史密斯，医学博士

两位研究人员都是经过委员会认证的急诊医师，Ruha 博士是经过委员会认证的医学毒理学家，而 Smith 博士即将完成她的医学毒理学奖学金（见附件简历）。 在产品应用和后续抽血期间，至少会有一名调查员始终在场。 我们将准备好处理发生的任何急性反应，无论是过敏反应还是其他反应。 在此时间段之后，我们将每周 7 天、每天 24 小时通过毒物中心电话联系我们，以解决研究对象遇到的任何疑虑或并发症。

四、研究协议：

由于经皮 DMPS 给药被广泛使用但尚未得到研究，我们希望回答的临床问题是 DMPS 在经皮应用后是否通过皮肤吸收，如果是，它是否会增加尿汞排泄。

我们将招募 10 名 18 岁以上的健康成年志愿者，他们每周至少吃三份鱼（因为这种饮食与尿液中可检测到的汞含量有关，螯合后汞含量可能会升高）。 已知对 DMPS 或磺胺类药物过敏或有神经系统或肾脏疾病病史的患者将被排除在外。 我们还将控制含汞牙科汞合金的数量。 将获得关于任何潜在的汞暴露或最近接种疫苗的历史记录。

在任何治疗之前，将测量所有志愿者的 12 小时尿汞和肌酸酐水平。 尿液将收集在经过酸洗或不含重金属的专用容器中。 它将在收集期间和之后冷藏，并运送到 NMS 实验室（带冷却包）以测量汞含量和汞：肌酐比率。 然后每位志愿者将接受 120 毫克透皮 DMPS，应用于一只手臂的二头肌区域。 使用面积不超过体表面积的2%。 DMPS 的剂量是根据 Rashid Buttar 博士在其诊所用于治疗自闭症儿童的“Buttar Autism treatment Protocol”中的“挑战剂量”确定的。 该协议建议使用 3 mg/kg，最大剂量为 120 mg。 给药后，将在接下来的 12 小时内收集尿液（使用相同的方案和发送程序）并测定汞和肌酐水平。

此外，在给药后，静脉内导管将被放置在每个受试者的手臂中用于抽血。 将在施用DMPS后30分钟、60分钟、90分钟、2小时、4小时和6小时获得血样。 这些样本将被送往 FDA 进行 DMPS 分析。

在应用期间和随后的 6 小时内将监测受试者是否出现皮疹或与 DMPS 相关的任何其他症状，尽管这不太可能。 如果出现皮疹，将清洗皮肤，必要时可对反应进行治疗。 6 小时结束时，将用肥皂和水清洁皮肤，治疗期结束。

在分析采集后的数据时，我们首先会看应用后血液中是否检测到DMPS。 如果是这样，我们将检查使用前后 12 小时的尿液汞含量，以确定是否有所增加。 我们将控制牙科汞合金的数量，这会影响基线尿汞水平。 如果检测到增加，我们会将这种增加的幅度与口服 DMPS 后尿 Hg 排泄增加的可用数据进行比较。