Трансдермальное всасывание димеркаптопропан-1-сульфоната (DMPS) и влияние на экскрецию ртути с мочой

I. Исходная информация и литература:

2,3-димеркаптопропан-1-сульфонат (DMPS) представляет собой хелатирующий агент, который в течение многих лет использовался в Европе для лечения отравлений такими металлами, как ртуть, мышьяк и свинец. Это водорастворимый аналог димеркаптопропанола (британского анти-люизита, или BAL), одобренного FDA хелатирующего агента, вводимого посредством глубокой внутримышечной инъекции. DMPS не одобрен FDA, но одобрен в Европе и доступен в Германии без рецепта, как Dimaval. Считается, что он менее токсичен, чем БАЛ, и, в отличие от БАЛ, эффективен при пероральном введении (1).

Во всестороннем обзоре Апосяна и др. (1) отмечается, что DMPS изучается с конца 1950-х годов в Советском Союзе и Китае и кажется безобидным. В этом обзоре упоминается исследование 1979 года, в котором участвовали 168 пациентов со склеродермией, получавших DMPS в течение 10 лет. У некоторых пациентов наблюдались легкие побочные эффекты, такие как легкая аллергическая реакция (26 пациентов, ни у одного из них не было анафилаксии), тошнота (11 пациентов), головокружение (7 пациентов), слабость (4 пациента) или зуд (3 пациента). Почечной токсичности не отмечено. Кроме того, было обнаружено, что хелаторная терапия пероральным DMPS безопасна при использовании у ряда пациентов с отравлением метилртутью из зараженного зерна в Ираке в 1972 г. (2). Он также не ассоциировался с какими-либо побочными эффектами при пероральном хелатировании детей, отравленных свинцом, в Балтиморе, штат Мэриленд, в 1985 году (3). В этом исследовании 1985 года приводится серия случаев безопасного и эффективного использования DMPS для лечения отравления свинцом, а также отравления неорганической ртутью.

DMPS не показал мутагенных свойств в тесте на пластинах с микросомами Ames salmonella.

Советские исследования показали, что при увеличении их обычной дозы для человека с 5 мг/кг внутривенно до 100 мг/кг внутривенно отмечалось изъязвление или некроз в месте инъекции. Исследования на животных с очень большими (50 мг/кг) дозами внутривенно показали тремор, тахикардию, одышку, рвоту и дефекацию. Другие исследования на животных, однако, не выявили изменений в поведении, весе или составе крови у животных, получавших 15 или 80 мг/кг внутривенно DMPS.

Данные на животных и людях показали, что DMPS менее токсичен, чем одобренный в настоящее время FDA хелатирующий агент, BAL (1).

В нашем исследовании предлагается наносить на кожу разовую дозу жидкого состава DMPS. Хотя нет доступных данных об этой форме применения на животных или людях, она используется многими натуропатами и врачами в США в качестве хелатирующего агента для детей с аутизмом. В брошюрах и протоколах этих врачей единственные побочные эффекты, о которых они упоминают, это легкая кожная сыпь и, при хронической терапии, возможное истощение других необходимых металлов (таких как цинк и магний), для которых они обеспечивают минеральную добавку.

Поскольку мы будем использовать небольшую разовую дозу, нет риска значительного истощения металлов или минералов. Основным риском для субъектов будет легкая кожная сыпь, которую легко контролировать.

II. Информация о производстве:

Трансдермальный DMPS, который будет использоваться в исследовании, будет получен в аптеке Bellevue Pharmacy (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), который поставляет этот продукт врачам по всей территории США. Согласно предоставленной ими литературе, продукт представляет собой безводный гель, разлитый во флаконы по 30 мл. Сообщается, что каждая капля содержит 1 мг DMPS и 4 мг глутатиона. Мы будем покупать продукт, который нам нужен для исследования, одной большой партией, так как каждый субъект получит только одну дозу.

Перед проведением исследования бутылка будет отправлена ​​​​в лабораторию FDA для анализа на предмет подтверждения присутствия DMPS в геле.

III. Квалификация следователя:

Главный следователь:

Анн-Мишель Руа, доктор медицинских наук, FACMT

Помощник следователя:

Дженнифер Смит, доктор медицины

Оба исследователя являются сертифицированными врачами скорой помощи, д-р Руха является сертифицированным медицинским токсикологом, а д-р Смит близится к завершению своей стажировки в области медицинской токсикологии (см. прилагаемые биографические данные). По крайней мере, один следователь должен постоянно присутствовать во время нанесения продукта и последующего взятия крови. Мы будем готовы справиться с любыми острыми реакциями, аллергическими или иными. По истечении этого периода времени мы будем доступны по телефону через токсикологический центр 24 часа в сутки, 7 дней в неделю по любым вопросам или осложнениям, с которыми столкнулись участники исследования.

IV. Протокол исследования:

Поскольку трансдермальная доставка DMPS широко используется, но не изучалась, клинический вопрос, на который мы хотим ответить, заключается в том, абсорбируется ли DMPS через кожу после трансдермального применения и, если да, увеличивает ли он экскрецию ртути с мочой.

Мы наберем 10 здоровых взрослых добровольцев старше 18 лет, которые съедают не менее трех порций рыбы в неделю (поскольку эта диета связана с обнаруживаемым уровнем ртути в моче, который может повышаться после хелатирования). Пациенты с известной аллергией на DMPS или сульфаниламидные препараты или с неврологическими или почечными заболеваниями в анамнезе будут исключены. Мы также будем контролировать количество зубных амальгам, содержащих ртуть. Будет получен анамнез относительно любого потенциального воздействия ртути или недавних прививок.

Перед любым лечением у всех добровольцев будут измеряться уровни ртути и креатинина в моче через 12 часов. Моча будет собираться в специальные контейнеры, промытые кислотой или не содержащие тяжелых металлов. Он будет храниться в холодильнике во время и после периода сбора и отправлен в лаборатории NMS (с охлаждающим пакетом) для измерения уровня ртути и отношения ртути: креатинина. Затем каждый доброволец получит 120 мг трансдермального DMPS, нанесенного на область бицепса одной руки. Площадь нанесения не должна превышать 2% площади поверхности тела. Доза DMPS была определена на основе «дозы вызова» из «Протокола лечения аутизма Буттара», используемого доктором Рашидом Буттаром в его клинике для лечения детей, страдающих аутизмом. Этот протокол рекомендует использовать 3 мг/кг с максимальной дозой 120 мг. После введения дозы моча будет собираться в течение следующих 12 часов (с использованием того же протокола и процедуры отправки) и анализироваться на содержание ртути и креатинина.

Кроме того, после введения дозы в руку каждого субъекта помещают внутривенный катетер для забора крови. Образцы крови будут получены через 30 минут, 60 минут, 90 минут, 2 часа, 4 часа и 6 часов после применения DMPS. Эти образцы будут отправлены в FDA для анализа DMPS.

Субъекты будут находиться под наблюдением во время нанесения и в течение последующих 6 часов на предмет развития кожной сыпи или любых других симптомов, связанных с DMPS, хотя это маловероятно. Если появляется сыпь, кожу промывают, а реакцию можно лечить по мере необходимости. По истечении 6 часов кожа будет очищена водой с мылом, и период лечения закончится.

При анализе данных после сбора мы сначала посмотрим, обнаруживался ли какой-либо DMPS в крови после применения. Если это так, мы изучим уровень ртути в моче за 12 часов до и после применения, чтобы определить, повысился ли он. Мы будем контролировать количество зубных амальгам, которые могут повлиять на исходные уровни ртути в моче. Если будет обнаружено увеличение, мы сравним величину этого увеличения с имеющимися данными об увеличении экскреции Hg с мочой после перорального введения DMPS.