Transdermale Absorption von Dimercaptopropan-1-sulfonat (DMPS) und Wirkung auf die Quecksilberausscheidung im Urin

I. Hintergrundinformationen und Literatur:

2,3-Dimercaptopropan-1-sulfonat (DMPS) ist ein Chelatbildner, der in Europa seit Jahren zur Behandlung von Vergiftungen durch Metalle wie Quecksilber, Arsen und Blei eingesetzt wird. Es ist ein wasserlösliches Analogon von Dimercaptopropanol (British Anti-Lewisite oder BAL), einem von der FDA zugelassenen Chelatbildner, der durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht wird. DMPS ist nicht von der FDA zugelassen, aber in Europa zugelassen und in Deutschland als Dimaval rezeptfrei erhältlich. Es wird angenommen, dass es weniger toxisch ist als BAL und im Gegensatz zu BAL wirksam ist, wenn es oral verabreicht wird(1).

Eine umfassende Übersicht von Aposhian et al. (1) stellt fest, dass DMPS seit Ende der 1950er Jahre in der Sowjetunion und in China untersucht wurde und harmlos erscheint. Diese Übersicht erwähnt eine Studie aus dem Jahr 1979, die 168 Sklerodermiepatienten begleitete, die 10 Jahre lang DMPS erhielten. Bei manchen Patienten traten leichte Nebenwirkungen wie leichte allergische Reaktionen (26 Patienten, keiner mit Anaphylaxie), Übelkeit (11 Patienten), Schwindel (7 Patienten), Schwäche (4 Patienten) oder Juckreiz (3 Patienten) auf. Es wurde keine Nierentoxizität festgestellt. Darüber hinaus erwies sich die Chelat-Therapie mit oralem DMPS als sicher, wenn sie 1972 im Irak bei einer Reihe von Patienten mit Methylquecksilber-Toxizität durch kontaminiertes Getreide angewendet wurde (2). Es wurde auch nicht mit Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, als es 1985 in Baltimore, Maryland, zur oralen Chelatisierung von mit Blei vergifteten Kindern verwendet wurde (3). Diese Studie aus dem Jahr 1985 zitiert Fallserien von DMPS, die sicher und wirksam auch zur Behandlung von Bleivergiftungen und Vergiftungen mit anorganischem Quecksilber eingesetzt werden.

DMPS zeigte im Ames-Salmonella-Mikrosomenplattentest keine Mutagenität.

Sowjetische Studien zeigten, dass, wenn ihre übliche menschliche Dosis von 5 mg/kg IV auf 100 mg/kg IV erhöht wurde, Ulzerationen oder Nekrosen an der Injektionsstelle festgestellt wurden. Tierstudien mit sehr hohen (50 mg/kg) IV-Dosen zeigten Zittern, Tachykardie, Dyspnoe, Erbrechen und Defäkation. Andere Tierstudien stellten jedoch keine Verhaltens-, Gewichts- oder Blutzusammensetzungsänderungen bei Tieren fest, denen 15 oder 80 mg/kg IV DMPS verabreicht wurden.

Tier- und Menschendaten zeigten, dass DMPS weniger toxisch ist als der derzeit von der FDA zugelassene Chelatbildner BAL (1).

Unsere Studie schlägt vor, eine Einzeldosis einer flüssigen DMPS-Formulierung auf die Haut aufzutragen. Obwohl es keine verfügbaren Tier- oder Humandaten zu dieser Form der Anwendung gibt, wird sie in den gesamten USA von vielen Heilpraktikern und Ärzten als Chelatbildner für Kinder mit Autismus verwendet. In den Broschüren und Protokollen dieser Ärzte erwähnen sie als einzige Nebenwirkungen einen leichten Hautausschlag und bei chronischer Therapie einen möglichen Abbau anderer notwendiger Metalle (wie Zink und Magnesium), für die sie eine Mineralergänzung bereitstellen.

Da wir nur eine kleine, einmalige Dosis verwenden, besteht kein Risiko einer signifikanten Metall- oder Mineralienverarmung. Das Hauptrisiko für die Probanden ist ein leichter Hautausschlag, der leicht überwacht werden kann.

II. Herstellungsinformationen:

Das transdermale DMPS, das in der Studie verwendet werden soll, wird von Bellevue Pharmacy, einer zusammengesetzten Apotheke (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), die dieses Produkt an Ärzte in den gesamten USA liefert. Gemäß der von ihnen bereitgestellten Literatur ist das Produkt ein wasserfreies Gel, das in 30-ml-Flaschen abgegeben wird. Jeder Tropfen enthält angeblich 1 mg DMPS und 4 mg Glutathion. Wir werden das Produkt, das wir für die Studie benötigen, in einer großen Charge kaufen, da jeder Proband nur eine Dosis erhält.

Vor der Durchführung der Studie wird eine Flasche an das FDA-Labor geschickt, um das Vorhandensein von DMPS im Gel zu bestätigen.

III. Ermittlerqualifikationen:

Hauptermittler:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

Hilfsermittler:

Jennifer Smith, MD

Beide Ermittler sind staatlich geprüfte Notärzte, Dr. Ruha ist staatlich geprüfte medizinische Toxikologin und Dr. Smith steht kurz vor dem Abschluss ihres Stipendiums in medizinischer Toxikologie (siehe beigefügter Lebenslauf). Während der Anwendung des Produkts und der Blutentnahmen zur Nachsorge muss immer mindestens ein Prüfarzt anwesend sein. Auf auftretende akute allergische oder sonstige Reaktionen sind wir vorbereitet. Nach diesem Zeitraum stehen wir über das Giftzentrum 24 Stunden am Tag, 7 Tage die Woche telefonisch für alle Bedenken oder Komplikationen zur Verfügung, die von den Studienteilnehmern erfahren werden.

IV. Studienprotokoll:

Da die transdermale DMPS-Verabreichung weit verbreitet ist, aber nicht untersucht wurde, möchten wir die klinische Frage beantworten, ob DMPS nach transdermaler Anwendung über die Haut aufgenommen wird und wenn ja, ob es die Quecksilberausscheidung im Urin erhöht.

Wir werden 10 gesunde erwachsene Freiwillige über 18 Jahre rekrutieren, die mindestens drei Portionen Fisch pro Woche essen (da diese Diät mit nachweisbaren Quecksilberwerten im Urin verbunden ist, die nach der Chelatbildung ansteigen können). Patienten mit bekannten Allergien gegen DMPS oder Sulfa-Medikamente oder einer Vorgeschichte von neurologischen oder Nierenerkrankungen werden ausgeschlossen. Wir werden auch die Anzahl der quecksilberhaltigen Zahnamalgame kontrollieren. Die Anamnese wird bezüglich möglicher Quecksilberbelastungen oder kürzlich durchgeführter Impfungen erhoben.

Die Quecksilber- und Kreatininspiegel im 12-Stunden-Urin werden bei allen Freiwilligen vor jeder Behandlung gemessen. Der Urin wird in säuregewaschenen oder schwermetallfreien Spezialbehältern gesammelt. Es wird während und nach dem Sammelzeitraum gekühlt und (mit Kühlpack) zur Messung des Quecksilbergehalts und des Quecksilber:Kreatinin-Verhältnisses an NMS-Labore versandt. Jeder Freiwillige erhält dann 120 mg transdermales DMPS, das auf den Bizepsbereich eines Arms aufgetragen wird. Der Anwendungsbereich wird 2 % der Körperoberfläche nicht überschreiten. Die DMPS-Dosis wurde anhand der „Challenge Dose“ aus dem „Buttar Autism treatment Protocol“ ermittelt, das Dr. Rashid Buttar in seiner Klinik zur Behandlung autistischer Kinder anwendet. Dieses Protokoll empfiehlt die Verwendung von 3 mg/kg mit einer maximalen Dosis von 120 mg. Nach der Dosierung wird der Urin für die nächsten 12 Stunden gesammelt (unter Verwendung desselben Protokolls und Versandverfahrens) und auf Quecksilber- und Kreatininwerte untersucht.

Zusätzlich wird nach der Dosierung ein intravenöser Katheter in den Arm jedes Probanden für Blutabnahmen gelegt. Blutproben werden 30 Minuten, 60 Minuten, 90 Minuten, 2 Stunden, 4 Stunden und 6 Stunden nach Anwendung des DMPS entnommen. Diese Proben werden zur DMPS-Analyse an die FDA geschickt.

Die Probanden werden während der Anwendung und für die folgenden 6 Stunden auf die Entwicklung von Hautausschlag oder anderen Symptomen im Zusammenhang mit dem DMPS überwacht, obwohl dies unwahrscheinlich ist. Wenn sich Hautausschlag entwickelt, wird die Haut gewaschen und die Reaktion kann gegebenenfalls behandelt werden. Am Ende der 6 Stunden wird die Haut mit Seife und Wasser gereinigt und die Behandlungsdauer endet.

Bei der Auswertung der Daten nach der Erhebung wird zunächst geprüft, ob nach Applikation DMPS im Blut nachweisbar war. Wenn dies der Fall ist, werden wir die 12-Stunden-Quecksilberwerte im Urin vor und nach der Anwendung untersuchen, um festzustellen, ob diese gestiegen sind. Wir werden die Anzahl der Zahnamalgame kontrollieren, die die Ausgangs-Hg-Werte im Urin beeinflussen können. Wenn ein Anstieg festgestellt wird, werden wir das Ausmaß dieses Anstiegs mit verfügbaren Daten zur Erhöhung der Hg-Ausscheidung im Urin nach oraler DMPS-Gabe vergleichen.