Absorption transdermique du dimercaptopropane-1-sulfonate (DMPS) et effet sur l'excrétion urinaire de mercure

I. Informations générales et littérature :

Le 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate (DMPS) est un agent chélatant utilisé depuis des années en Europe pour le traitement des intoxications par des métaux tels que le mercure, l'arsenic et le plomb. Il s'agit d'un analogue soluble dans l'eau du dimercaptopropanol (anti-Lewisite britannique ou BAL), qui est un agent chélatant approuvé par la FDA administré par injection intramusculaire profonde. Le DMPS n'est pas approuvé par la FDA, mais est approuvé en Europe et est disponible en Allemagne sans ordonnance, sous le nom de Dimaval. On pense qu'il a moins de toxicité que le BAL et, contrairement au BAL, il est efficace lorsqu'il est administré par voie orale (1).

Une revue complète par Aposhian, et al (1) note que le DMPS a été étudié depuis la fin des années 1950 en Union soviétique et en Chine et semble inoffensif. Cette revue mentionne une étude de 1979 qui a suivi 168 patients atteints de sclérodermie recevant du DMPS pendant 10 ans. Certains patients ont présenté des effets secondaires bénins tels qu'une réaction allergique mineure (26 patients, aucun cas d'anaphylaxie), des nausées (11 patients), des vertiges (7 patients), une faiblesse (4 patients) ou des démangeaisons (3 patients). Aucune toxicité rénale n'a été notée. De plus, la thérapie par chélation avec du DMPS oral s'est avérée sûre lorsqu'elle était utilisée chez une série de patients présentant une toxicité au méthylmercure provenant de céréales contaminées en Irak en 1972 (2). Il n'a pas non plus été associé à des effets indésirables lorsqu'il était utilisé pour chélater par voie orale des enfants empoisonnés au plomb à Baltimore, Maryland en 1985 (3). Cette étude de 1985 cite des séries de cas où le DMPS est utilisé de manière sûre et efficace pour le traitement de l'empoisonnement au plomb et de l'empoisonnement au mercure inorganique.

Le DMPS n'a montré aucune mutagénicité dans le test sur plaque de microsomes de Salmonella d'Ames.

Des études soviétiques ont montré que lorsque leur dose humaine habituelle de 5 mg/kg IV était augmentée à 100 mg/kg IV, une ulcération ou une nécrose au site d'injection était notée. Des études animales avec de très fortes doses IV (50 mg/kg) ont montré des tremblements, une tachycardie, une dyspnée, des vomissements et une défécation. Cependant, d'autres études animales n'ont noté aucun changement de comportement, de poids ou de composition sanguine chez les animaux ayant reçu 15 ou 80 mg/kg de DMPS IV.

Les données animales et humaines ont démontré que le DMPS est moins toxique que l'agent chélateur actuellement approuvé par la FDA, le BAL (1).

Notre étude propose d'appliquer une dose unique d'une formulation liquide de DMPS sur la peau. Bien qu'il n'y ait pas de données animales ou humaines disponibles sur cette forme d'application, elle est utilisée aux États-Unis par de nombreux naturopathes et médecins comme agent chélateur pour les enfants autistes. Dans les brochures et les protocoles de ces médecins, les seuls effets secondaires qu'ils mentionnent sont une légère éruption cutanée et, avec un traitement chronique, un éventuel épuisement d'autres métaux nécessaires (tels que le zinc et le magnésium), pour lesquels ils fournissent un supplément minéral.

Comme nous n'utiliserons qu'une petite dose unique, il n'y a aucun risque d'épuisement significatif des métaux ou des minéraux. Le principal risque pour les sujets sera une légère éruption cutanée, qui peut être facilement surveillée.

II. Informations de fabrication :

Le DMPS transdermique à utiliser dans l'étude sera obtenu auprès de Bellevue Pharmacy, une pharmacie de préparation (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), qui fournit ce produit aux médecins partout aux États-Unis. Selon la documentation qu'ils fournissent, le produit est un gel anhydre distribué dans des flacons de 30 ml. Chaque goutte contiendrait 1 mg de DMPS et 4 mg de glutathion. Nous achèterons le produit dont nous avons besoin pour l'étude en un seul lot puisque chaque sujet ne recevra qu'une seule dose.

Avant de mener l'étude, une bouteille sera envoyée au laboratoire de la FDA pour être analysée afin de confirmer la présence de DMPS dans le gel.

III. Compétences de l'enquêteur :

Chercheur principal:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

Enquêteur adjoint :

Jennifer Smith, M.D.

Les deux enquêteurs sont des médecins urgentistes certifiés par le conseil, le Dr Ruha est un toxicologue médical certifié par le conseil et le Dr Smith est sur le point de terminer sa bourse en toxicologie médicale (voir curriculum vitae ci-joint). Au moins un investigateur sera présent en tout temps lors de l'application du produit et des prélèvements sanguins de suivi. Nous serons prêts à faire face à toutes les réactions aiguës qui se produisent, allergiques ou autres. Après cette période, nous serons disponibles par téléphone via le centre antipoison 24 heures sur 24, 7 jours sur 7 pour toute préoccupation ou complication rencontrée par les sujets de l'étude.

IV. Protocole d'étude:

Étant donné que l'administration transdermique de DMPS est largement utilisée mais n'a pas été étudiée, la question clinique à laquelle nous souhaitons répondre est de savoir si le DMPS est absorbé par la peau après application transdermique et, dans l'affirmative, s'il augmente l'excrétion urinaire de mercure.

Nous recruterons 10 volontaires adultes en bonne santé, âgés de plus de 18 ans, qui mangent au moins trois portions de poisson par semaine (puisque ce régime est associé à des niveaux détectables de mercure dans les urines qui peuvent augmenter suite à la chélation). Les patients ayant des allergies connues au DMPS ou aux sulfamides ou des antécédents de maladie neurologique ou rénale seront exclus. Nous contrôlerons également le nombre d'amalgames dentaires contenant du mercure. L'histoire sera obtenue en ce qui concerne toute exposition potentielle au mercure ou les vaccinations récentes.

Les niveaux de mercure et de créatinine dans les urines de 12 heures seront mesurés sur tous les volontaires avant tout traitement. L'urine sera recueillie dans des contenants spéciaux lavés à l'acide ou sans métaux lourds. Il sera réfrigéré pendant et après la période de collecte et expédié aux laboratoires NMS (avec pack de refroidissement) pour la mesure des niveaux de mercure et des rapports mercure:créatinine. Chaque volontaire recevra ensuite 120 mg de DMPS transdermique, appliqué sur le biceps d'un bras. La zone d'application ne dépassera pas 2 % de la surface corporelle. La dose de DMPS a été déterminée sur la base de la "dose de défi" du "Protocole de traitement de l'autisme de Buttar", utilisé par le Dr Rashid Buttar dans sa clinique pour le traitement des enfants autistes. Ce protocole conseille l'utilisation de 3 mg/kg, avec une dose maximale de 120 mg. Après le dosage, l'urine sera collectée pendant les 12 heures suivantes (en utilisant le même protocole et la même procédure d'envoi) et analysée pour les niveaux de mercure et de créatinine.

De plus, après le dosage, un cathéter intraveineux sera placé dans le bras de chaque sujet pour des prises de sang. Des échantillons de sang seront obtenus 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 2 heures, 4 heures et 6 heures après l'application du DMPS. Ces échantillons seront envoyés à la FDA pour analyse DMPS.

Les sujets seront surveillés pendant l'application et pendant les 6 heures suivantes pour le développement d'une éruption cutanée ou de tout autre symptôme lié au DMPS, bien que cela soit peu probable. Si une éruption cutanée se développe, la peau sera lavée et la réaction pourra être traitée si nécessaire. À la fin des 6 heures, la peau sera nettoyée à l'eau et au savon et la période de traitement se terminera.

Lors de l'analyse des données après la collecte, nous examinerons d'abord si du DMPS était détectable dans le sang après l'application. Si c'est le cas, nous examinerons les niveaux de mercure dans l'urine sur 12 heures avant et après l'application pour déterminer s'ils ont augmenté. Nous contrôlerons le nombre d'amalgames dentaires, qui peuvent affecter les niveaux de Hg urinaire de base. Si une augmentation est détectée, nous comparerons l'ampleur de cette augmentation aux données disponibles sur l'augmentation de l'excrétion urinaire de Hg après administration orale de DMPS.