Absorção transdérmica de dimercaptopropano-1-sulfonato (DMPS) e efeito na excreção urinária de mercúrio

I. Informações básicas e literatura:

O 2,3-dimercaptopropano-1-sulfonato (DMPS) é um agente quelante usado há anos na Europa para o tratamento de intoxicações por metais como mercúrio, arsênico e chumbo. É um análogo solúvel em água do dimercaptopropanol (British anti-Lewisite, ou BAL), que é um agente quelante aprovado pela FDA administrado por meio de injeção intramuscular profunda. DMPS não é aprovado pela FDA, mas é aprovado na Europa e está disponível na Alemanha sem receita, como Dimaval. Acredita-se que tenha menos toxicidade do que o BAL e, ao contrário do BAL, é eficaz quando administrado por via oral(1).

Uma revisão abrangente de Aposhian et al (1) observa que o DMPS tem sido estudado desde o final da década de 1950 na União Soviética e na China e parece inócuo. Esta revisão menciona um estudo de 1979 que acompanhou 168 pacientes com esclerodermia recebendo DMPS por 10 anos. Alguns pacientes apresentaram efeitos colaterais leves, como reação alérgica menor (26 pacientes, nenhum com anafilaxia), náusea (11 pacientes), vertigem (7 pacientes), fraqueza (4 pacientes) ou coceira (3 pacientes). Não foi observada toxicidade renal. Além disso, a terapia de quelação com DMPS oral mostrou-se segura quando usada em uma série de pacientes com toxicidade de metilmercúrio de grãos contaminados no Iraque em 1972 (2). Também não foi associado a nenhum efeito adverso quando usado para quelar oralmente crianças envenenadas por chumbo em Baltimore, Maryland, em 1985 (3). Este estudo de 1985 cita uma série de casos de DMPS sendo usado com segurança e eficácia para o tratamento de envenenamento por chumbo e envenenamento por mercúrio inorgânico também.

O DMPS não apresentou mutagenicidade no teste Ames salmonella microsome plate test.

Estudos soviéticos mostraram que quando a dose humana usual de 5 mg/kg IV foi aumentada para 100 mg/kg IV, notou-se ulceração ou necrose no local da injeção. Estudos em animais com doses IV muito grandes (50 mg/kg) mostraram tremores, taquicardia, dispnéia, vômito e defecação. Outros estudos em animais, no entanto, não observaram alterações comportamentais, de peso ou composição sanguínea em animais que receberam 15 ou 80 mg/kg IV de DMPS.

Dados de animais e humanos demonstraram que o DMPS é menos tóxico do que o agente quelante atualmente aprovado pela FDA, BAL (1).

Nosso estudo propõe aplicar uma única dose de uma formulação líquida de DMPS na pele. Embora não haja dados disponíveis de animais ou humanos sobre esta forma de aplicação, ela está sendo usada nos Estados Unidos por muitos naturopatas e médicos como um agente quelante para crianças com autismo. Nos panfletos e protocolos desses médicos, os únicos efeitos colaterais que eles mencionam são erupções cutâneas leves e, com a terapia crônica, possível esgotamento de outros metais necessários (como zinco e magnésio), para os quais fornecem um suplemento mineral.

Como usaremos uma dose pequena e única, não há risco de depleção significativa de metais ou minerais. O principal risco para os indivíduos será erupção cutânea leve, que pode ser facilmente monitorada.

II. Informações de fabricação:

O DMPS transdérmico a ser usado no estudo será obtido na Bellevue Pharmacy, uma farmácia de manipulação (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), que fornece este produto para médicos em todo os EUA. De acordo com a literatura fornecida, o produto é um gel anidro dispensado em frascos de 30 ml. Cada gota supostamente contém 1 mg de DMPS e 4 mg de glutationa. Compraremos o produto de que precisamos para o estudo em um lote a granel, pois cada indivíduo receberá apenas uma dose.

Antes da realização do estudo, um frasco será enviado ao laboratório da FDA para ser analisado para confirmação da presença de DMPS no gel.

III. Qualificações do investigador:

Investigador principal:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

Investigador Assistente:

Jennifer Smith, MD

Ambos os investigadores são médicos de emergência certificados pelo conselho, a Dra. Ruha é uma toxicologista médica certificada pelo conselho e a Dra. Smith está quase concluindo sua bolsa de estudos em toxicologia médica (consulte o currículo anexado). Pelo menos um investigador estará presente o tempo todo durante a aplicação do produto e as coletas de sangue de acompanhamento. Estaremos preparados para lidar com quaisquer reações agudas que ocorram, alérgicas ou não. Após esse período, estaremos disponíveis por telefone através do centro de intoxicação 24 horas por dia, 7 dias por semana, para quaisquer preocupações ou complicações experimentadas pelos participantes do estudo.

4. Protocolo de estudo:

Uma vez que a administração transdérmica de DMPS é amplamente utilizada, mas não foi estudada, a questão clínica que desejamos responder é se o DMPS é absorvido pela pele após a aplicação transdérmica e, em caso afirmativo, se aumenta a excreção urinária de mercúrio.

Recrutaremos 10 voluntários adultos saudáveis, maiores de 18 anos, que comam pelo menos três porções de peixe por semana (uma vez que esta dieta está associada a níveis detectáveis ​​de mercúrio na urina que podem aumentar após a quelação). Pacientes com alergia conhecida a DMPS ou sulfas ou história de doença neurológica ou renal serão excluídos. Também controlaremos o número de amálgamas dentárias contendo mercúrio. A história será obtida em relação a qualquer exposição potencial ao mercúrio ou vacinações recentes.

Os níveis de mercúrio e creatinina na urina de 12 horas serão medidos em todos os voluntários antes de qualquer tratamento. A urina será coletada em recipientes especiais lavados com ácido ou isentos de metais pesados. Ele será refrigerado durante e após o período de coleta e enviado para os laboratórios da NMS (com pacote de resfriamento) para medição dos níveis de mercúrio e proporções de mercúrio:creatinina. Cada voluntário receberá então 120 mg de DMPS transdérmico, aplicado na área do bíceps de um braço. A área de aplicação não excederá 2% da área de superfície corporal. A dose de DMPS foi determinada com base na "dose de desafio" do "Protocolo de Tratamento do Autismo Buttar", utilizado pelo Dr. Rashid Buttar em sua clínica para o tratamento de crianças autistas. Este protocolo aconselha o uso de 3 mg/kg, com dose máxima de 120 mg. Após a dosagem, a urina será coletada nas próximas 12 horas (usando o mesmo protocolo e procedimento de envio) e analisada quanto aos níveis de mercúrio e creatinina.

Além disso, após a dosagem, um cateter intravenoso será colocado no braço de cada sujeito para coleta de sangue. Amostras de sangue serão obtidas 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 2 horas, 4 horas e 6 horas após a aplicação do DMPS. Essas amostras serão enviadas ao FDA para análise DMPS.

Os indivíduos serão monitorados durante a aplicação e nas 6 horas subsequentes quanto ao desenvolvimento de erupções cutâneas ou quaisquer outros sintomas relacionados ao DMPS, embora isso seja improvável. Se ocorrer erupção cutânea, a pele será lavada e a reação poderá ser tratada conforme necessário. Ao final das 6 horas, a pele será limpa com água e sabão e encerra-se o período de tratamento.

Ao analisar os dados após a coleta, primeiro veremos se algum DMPS foi detectado no sangue após a aplicação. Nesse caso, examinaremos os níveis de mercúrio na urina de 12 horas antes e depois da aplicação para determinar se houve aumento. Vamos controlar o número de amálgamas dentárias, que podem afetar os níveis basais de Hg na urina. Se for detectado um aumento, compararemos a magnitude desse aumento com os dados disponíveis sobre o aumento da excreção urinária de Hg após a administração oral de DMPS.