DMPS(Dimercaptopropane-1-Sulfonate)의 경피흡수 및 요중 수은 배설에 미치는 영향

I. 배경 정보 및 문헌:

2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate(DMPS)는 수은, 비소 및 납과 같은 금속 중독 치료를 위해 유럽에서 수년간 사용되어 온 킬레이트제입니다. 디머캅토프로판올(British anti-Lewisite, 또는 BAL)의 수용성 유사체이며 깊은 근육 주사를 통해 투여되는 FDA 승인 킬레이트제입니다. DMPS는 FDA 승인을 받지 않았지만 유럽에서 승인되었으며 독일에서는 처방전 없이 Dimaval로 구입할 수 있습니다. BAL보다 독성이 덜 느껴지고, BAL과 달리 경구투여시 효과적이다(1).

Aposhian, et al(1)의 포괄적인 검토에 따르면 DMPS는 1950년대 후반부터 소련과 중국에서 연구되었으며 무해한 것으로 나타났습니다. 이 검토에서는 10년 동안 DMPS를 받은 168명의 경피증 환자를 추적한 1979년 연구를 언급합니다. 일부 환자는 경미한 알레르기 반응(26명, 아나필락시스 없음), 메스꺼움(11명), 현기증(7명), 쇠약(4명) 또는 가려움증(3명)과 같은 가벼운 부작용을 경험했습니다. 신장 독성은 관찰되지 않았습니다. 또한 1972년 이라크에서 오염된 곡물로 인한 메틸수은 독성이 있는 일련의 환자에게 경구용 DMPS를 사용한 킬레이션 요법이 안전한 것으로 밝혀졌습니다(2). 또한 1985년 메릴랜드주 볼티모어에서 납중독 어린이를 구두로 킬레이트화하는 데 사용했을 때 부작용과 관련이 없었습니다(3). 이 1985년 연구는 DMPS의 사례 시리즈가 납 중독 및 무기 수은 중독 치료에도 안전하고 효과적으로 사용되고 있음을 인용합니다.

DMPS는 Ames 살모넬라 마이크로좀 플레이트 테스트에서 돌연변이 유발성을 나타내지 않았습니다.

소비에트 연구에 따르면 일반적인 인체 용량 5mg/kg IV를 100mg/kg IV로 증량했을 때 주사 부위의 궤양 또는 괴사가 나타났습니다. 매우 많은 양(50mg/kg)을 IV 용량으로 투여한 동물 연구에서 떨림, 빈맥, 호흡곤란, 구토 및 배변이 나타났습니다. 그러나 다른 동물 연구에서는 15 또는 80mg/kg IV DMPS를 투여한 동물의 행동, 체중 또는 혈액 조성 변화가 나타나지 않았습니다.

동물 및 인간 데이터는 DMPS가 현재 FDA 승인 킬레이트제인 BAL(1)보다 독성이 적은 것으로 입증되었습니다.

우리의 연구는 피부에 DMPS의 액체 제제의 단일 용량을 적용하는 것을 제안합니다. 이 형태의 적용에 대한 이용 가능한 동물 또는 인간 데이터는 없지만 미국 전역에서 많은 자연요법사와 의사들이 자폐아동을 위한 킬레이트제로 사용하고 있습니다. 이 의사들의 팜플렛과 프로토콜에서 그들이 언급한 유일한 부작용은 경미한 피부 발진과 만성 치료로 인해 미네랄 보충제를 제공하는 다른 필수 금속(예: 아연 및 마그네슘)의 고갈 가능성입니다.

우리는 소량의 일회성 복용량을 사용하기 때문에 심각한 금속 또는 미네랄 고갈 위험이 없습니다. 피험자에 대한 주요 위험은 쉽게 모니터링할 수 있는 경미한 피부 발진입니다.

II. 제조 정보:

연구에 사용될 경피 DMPS는 복합 약국인 Bellevue Pharmacy(1034 S. Brentwood Blvd. 미국 전역의 의사들에게 이 제품을 공급하는 Suite 102 St. Louis, MO 63117) 그들이 제공하는 문헌에 따르면 이 제품은 30ml 병에 담긴 무수 젤입니다. 각 방울에는 1mg의 DMPS와 4mg의 글루타티온이 포함되어 있는 것으로 보고되었습니다. 각 피험자는 한 번만 복용하므로 연구에 필요한 제품을 하나의 대량 배치로 구매할 것입니다.

연구를 수행하기 전에 젤에 DMPS가 있는지 확인하기 위해 분석을 위해 병을 FDA 실험실로 보냅니다.

III. 조사자 자격:

수석 조사관:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

보조 수사관:

제니퍼 스미스, MD

두 조사관 모두 위원회 인증 응급 의사이며 Dr. Ruha는 위원회 인증 의료 독성학자이며 Dr. Smith는 의료 독성학 펠로우십을 거의 마쳤습니다(첨부된 이력서 참조). 제품을 적용하고 후속 혈액을 채취하는 동안 적어도 한 명의 조사관이 항상 참석할 것입니다. 우리는 알레르기 또는 기타 발생하는 모든 급성 반응을 처리할 준비가 되어 있습니다. 이 기간이 지나면 연구 피험자가 경험한 우려 사항이나 합병증에 대해 연중무휴 독극물 센터를 통해 전화로 연락할 수 있습니다.

IV. 연구 프로토콜:

경피 DMPS 전달이 널리 사용되지만 연구되지 않았기 때문에 우리가 답하고자 하는 임상적 질문은 DMPS가 경피 적용 후 피부를 통해 흡수되는지 여부와 그렇다면 소변 수은 배설을 증가시키는지 여부입니다.

우리는 일주일에 최소 3인분의 생선을 먹는 18세 이상의 건강한 성인 자원봉사자 10명을 모집할 것입니다(이 식단은 킬레이트화 후 상승할 수 있는 소변에서 탐지 가능한 수은 수치와 관련되기 때문입니다). DMPS 또는 설파제에 대해 알려진 알레르기가 있거나 신경계 또는 신장 질환의 병력이 있는 환자는 제외됩니다. 우리는 또한 치과용 아말감을 포함하는 수은의 수를 통제할 것입니다. 잠재적인 수은 노출 또는 최근 예방 접종에 관한 기록을 얻을 것입니다.

12시간 소변 수은 및 크레아티닌 수준은 모든 치료 전에 모든 지원자에 대해 측정됩니다. 소변은 산 세척 또는 중금속이 없는 특수 용기에 수집됩니다. 수집 기간 동안과 수집 기간 이후에 냉장 보관되며 수은 수준 및 수은:크레아티닌 비율 측정을 위해 NMS 실험실(냉각 팩 포함)로 배송됩니다. 그런 다음 각 지원자는 한쪽 팔의 이두박근 부위에 120mg의 경피 DMPS를 받게 됩니다. 도포 면적은 신체 표면적의 2%를 초과하지 않습니다. DMPS의 용량은 Rashid Buttar 박사가 그의 클리닉에서 자폐아 치료를 위해 사용한 "Buttar 자폐증 치료 프로토콜"의 "도전 용량"을 기준으로 결정되었습니다. 이 프로토콜은 3mg/kg의 사용을 권장하며 최대 용량은 120mg입니다. 투약 후, 다음 12시간 동안 소변을 채취하고(동일한 프로토콜 및 발송 절차 사용) 수은 및 크레아티닌 수치를 분석합니다.

또한 투약 후 채혈을 위해 각 피험자의 팔에 정맥 카테터를 삽입합니다. 혈액 샘플은 DMPS 적용 후 30분, 60분, 90분, 2시간, 4시간 및 6시간에 채취됩니다. 이 샘플은 DMPS 분석을 위해 FDA로 보내집니다.

피험자는 피부 발진 또는 DMPS와 관련된 다른 증상의 발생에 대해 도포하는 동안 및 이후 6시간 동안 모니터링되지만 그럴 가능성은 낮습니다. 발진이 나타나면 피부를 씻어내고 필요에 따라 반응을 치료할 수 있습니다. 6시간이 지나면 비누와 물로 피부를 깨끗이 씻은 후 치료 기간이 종료됩니다.

수집 후 데이터를 분석할 때 먼저 적용 후 혈액에서 DMPS가 검출되는지 여부를 살펴봅니다. 그렇다면 우리는 이것이 증가했는지 여부를 결정하기 위해 적용 전후의 12시간 소변 수은 수치를 조사할 것입니다. 우리는 기본 소변 Hg 수치에 영향을 미칠 수 있는 치과용 아말감의 수를 통제할 것입니다. 증가가 감지되면 경구 DMPS 투여 후 요중 Hg 배설 증가에 대한 이용 가능한 데이터와 이 증가의 크기를 비교할 것입니다.