Transdermal absorption af dimercaptopropan-1-sulfonat (DMPS) og virkning på kviksølvudskillelse i urinen

I. Baggrundsinformation og litteratur:

2,3-dimercaptopropan-1-sulfonat (DMPS) er et chelateringsmiddel, der har været brugt i årevis i Europa til behandling af forgiftning med metaller som kviksølv, arsen og bly. Det er en vandopløselig analog af dimercaptopropanol (britisk anti-Lewisite eller BAL), som er et FDA-godkendt chelateringsmiddel, der administreres via dyb intramuskulær injektion. DMPS er ikke godkendt af FDA, men er godkendt i Europa og fås i Tyskland uden recept, som Dimaval. Det menes at have mindre toksicitet end BAL, og i modsætning til BAL er det effektivt, når det administreres oralt(1).

En omfattende gennemgang af Aposhian, et al. (1) bemærker, at DMPS er blevet undersøgt siden slutningen af ​​1950'erne i Sovjetunionen og Kina og virker uskadelig. Denne gennemgang omtaler en undersøgelse fra 1979, som fulgte 168 sklerodermipatienter, der modtog DMPS i 10 år. Nogle patienter oplevede milde bivirkninger såsom mindre allergisk reaktion (26 patienter, ingen med anafylaksi), kvalme (11 patienter), vertigo (7 patienter), svaghed (4 patienter) eller kløe (3 patienter). Ingen nyretoksicitet blev noteret. Derudover blev chelatbehandling med oral DMPS fundet at være sikker, når den blev brugt til en række patienter med methylkviksølvtoksicitet fra forurenet korn i Irak i 1972 (2). Det var heller ikke forbundet med nogen uønskede virkninger, når det blev brugt til oral chelatering af blyforgiftede børn i Baltimore, Maryland i 1985 (3). Denne undersøgelse fra 1985 citerer case-serier af DMPS, der også anvendes sikkert og effektivt til behandling af blyforgiftning og uorganisk kviksølvforgiftning.

DMPS viste ingen mutagenicitet i Ames salmonella mikrosompladetesten.

Sovjetiske undersøgelser viste, at når deres sædvanlige humane dosis på 5 mg/kg IV blev øget til 100 mg/kg IV, blev der observeret ulceration eller nekrose på injektionsstedet. Dyreforsøg med meget store (50 mg/kg) IV-doser viste rystelser, takykardi, dyspnø, opkastning og afføring. Andre dyreforsøg bemærkede imidlertid ingen ændringer i adfærd, vægt eller blodsammensætning hos dyr, der fik 15 eller 80 mg/kg IV DMPS.

Dyre- og humandata viste, at DMPS er mindre toksisk end det aktuelt FDA-godkendte chelateringsmiddel, BAL (1).

Vores undersøgelse foreslår at påføre en enkelt dosis af en flydende formulering af DMPS på huden. Selvom der ikke er tilgængelige dyre- eller menneskedata om denne anvendelsesform, bliver den brugt i hele USA af mange naturlæger og læger som et chelateringsmiddel for børn med autisme. I disse lægers pjecer og protokoller er de eneste bivirkninger, de nævner, mildt hududslæt og, med kronisk terapi, mulig udtømning af andre nødvendige metaller (såsom zink og magnesium), som de giver et mineraltilskud til.

Da vi vil bruge en lille, engangsdosis, er der ingen risiko for betydelig metal- eller mineraludtømning. Den største risiko for forsøgspersoner vil være mildt hududslæt, som nemt kan overvåges.

II. Produktionsoplysninger:

Den transdermale DMPS, der skal bruges i undersøgelsen, vil blive indhentet fra Bellevue Pharmacy, et sammensætningsapotek (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), som leverer dette produkt til læger over hele USA. Ifølge den litteratur, de leverer, er produktet en vandfri gel dispenseret i 30 ml flasker. Hver dråbe indeholder angiveligt 1 mg DMPS og 4 mg glutathion. Vi vil købe det produkt, vi har brug for til undersøgelsen, i én bulk batch, da hvert forsøgsperson kun får én dosis.

Inden undersøgelsen udføres, vil en flaske blive sendt til FDA-laboratoriet for at blive analyseret for bekræftelse af tilstedeværelsen af ​​DMPS i gelen.

III. Efterforskerens kvalifikationer:

Ledende efterforsker:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

Assisterende efterforsker:

Jennifer Smith, MD

Begge efterforskere er bestyrelsescertificerede akutlæger, Dr. Ruha er en bestyrelsescertificeret medicinsk toksikolog, og Dr. Smith er ved at afslutte sit stipendium i medicinsk toksikologi (se vedhæftede curriculum vitae). Der vil altid være mindst én investigator til stede under påføringen af ​​produktet og de opfølgende blodudtagninger. Vi vil være parate til at håndtere eventuelle akutte reaktioner, der opstår, allergiske eller andet. Efter dette tidsrum vil vi være tilgængelige på telefon via giftcentret 24 timer i døgnet, 7 dage om ugen for eventuelle bekymringer eller komplikationer, som forsøgspersoner oplever.

IV. Undersøgelsesprotokol:

Da transdermal DMPS indgivelse er meget udbredt, men ikke er blevet undersøgt, er det kliniske spørgsmål, vi ønsker at besvare, om DMPS absorberes gennem huden efter transdermal påføring, og i så fald om det øger kviksølvudskillelsen i urinen.

Vi vil rekruttere 10 raske voksne frivillige, over 18 år, som spiser mindst tre portioner fisk om ugen (da denne diæt er forbundet med påviselige niveauer af kviksølv i urinen, som kan stige efter chelation). Patienter med kendt allergi over for DMPS eller sulfa-lægemidler eller historie med neurologisk eller nyresygdom vil blive udelukket. Vi vil også kontrollere antallet af kviksølvholdige dentale amalgamer. Der vil blive indhentet historik vedrørende eventuelle potentielle kviksølveksponeringer eller nylige vaccinationer.

12 timers kviksølv- og kreatininniveauer i urinen vil blive målt på alle frivillige før enhver behandling. Urinen vil blive opsamlet i syrevaskede eller tungmetalfri specialbeholdere. Det vil blive nedkølet under og efter indsamlingsperioden og sendt til NMS-laboratorier (med kølepakke) til måling af kviksølvniveauer og kviksølv:kreatininforhold. Hver frivillig vil derefter modtage 120 mg transdermal DMPS, påført på bicepsområdet på den ene arm. Påføringsområdet vil ikke overstige 2 % kropsoverfladeareal. Dosis af DMPS blev bestemt baseret på "udfordringsdosis" fra "Buttar Autism treatment Protocol", brugt af Dr. Rashid Buttar i hans klinik til behandling af autistiske børn. Denne protokol anbefaler brug af 3 mg/kg med en maksimal dosis på 120 mg. Efter dosering vil urin blive opsamlet i de næste 12 timer (ved brug af samme protokol og udsendelsesprocedure) og analyseret for kviksølv- og kreatininniveauer.

Efter dosering vil der desuden blive anbragt et intravenøst ​​kateter i armen på hvert forsøgsperson til blodudtagning. Blodprøver vil blive taget 30 minutter, 60 minutter, 90 minutter, 2 timer, 4 timer og 6 timer efter påføring af DMPS. Disse prøver vil blive sendt til FDA til DMPS-analyse.

Forsøgspersoner vil blive overvåget under påføring og i de efterfølgende 6 timer for udvikling af hududslæt eller andre symptomer relateret til DMPS, selvom dette er usandsynligt. Hvis der opstår udslæt, vil huden blive vasket, og reaktionen kan behandles efter behov. Efter de 6 timer vil huden blive renset med vand og sæbe, og behandlingsperioden slutter.

Når vi analyserer dataene efter indsamling, vil vi først se på, om der var sporbar DMPS i blodet efter påføring. Hvis det er tilfældet, vil vi undersøge 12 timers kviksølvniveauer i urinen fra før og efter påføring for at afgøre, om dette steg. Vi vil kontrollere antallet af dentale amalgamer, som kan påvirke baseline Hg-niveauer i urinen. Hvis der opdages en stigning, vil vi sammenligne størrelsen af ​​denne stigning med tilgængelige data om stigning i Hg-udskillelse i urinen efter oral DMPS-administration.