Transdermale absorptie van dimercaptopropaan-1-sulfonaat (DMPS) en effect op de uitscheiding van kwik in de urine

I. Achtergrondinformatie en literatuur:

2,3-dimercaptopropaan-1-sulfonaat (DMPS) is een chelaatvormer die al jaren in Europa wordt gebruikt voor de behandeling van vergiftiging door metalen zoals kwik, arseen en lood. Het is een in water oplosbare analoog van dimercaptopropanol (Brits anti-Lewisiet of BAL), een door de FDA goedgekeurde chelaatvormer die wordt toegediend via diepe intramusculaire injectie. DMPS is niet door de FDA goedgekeurd, maar is goedgekeurd in Europa en is in Duitsland zonder recept verkrijgbaar als Dimaval. Er wordt aangenomen dat het minder toxisch is dan BAL, en in tegenstelling tot BAL is het effectief wanneer het oraal wordt toegediend(1).

Een uitgebreid overzicht door Aposhian et al. (1) merkt op dat DMPS sinds eind jaren vijftig in de Sovjet-Unie en China wordt bestudeerd en onschadelijk lijkt. Dit overzicht vermeldt een studie uit 1979 die 168 sclerodermiepatiënten volgde die gedurende 10 jaar DMPS kregen. Sommige patiënten ondervonden milde bijwerkingen zoals een lichte allergische reactie (26 patiënten, geen met anafylaxie), misselijkheid (11 patiënten), duizeligheid (7 patiënten), zwakte (4 patiënten) of jeuk (3 patiënten). Er werd geen niertoxiciteit opgemerkt. Bovendien bleek chelatietherapie met oraal DMPS veilig te zijn bij gebruik bij een reeks patiënten met methylkwiktoxiciteit door besmet graan in Irak in 1972 (2). Het werd ook niet in verband gebracht met nadelige effecten bij oraal gebruik van loodvergiftigde kinderen in Baltimore, Maryland in 1985 (3). Deze studie uit 1985 citeert casusreeksen van DMPS die veilig en effectief worden gebruikt voor de behandeling van loodvergiftiging en anorganische kwikvergiftiging.

DMPS vertoonde geen mutageniteit in de Ames salmonella-microsoomplaattest.

Sovjetstudies toonden aan dat wanneer hun gebruikelijke dosis voor de mens van 5 mg/kg IV werd verhoogd tot 100 mg/kg IV, ulceratie of necrose op de injectieplaats werd opgemerkt. Dierstudies met zeer hoge (50 mg/kg) intraveneuze doses toonden tremoren, tachycardie, kortademigheid, braken en ontlasting. Andere dierstudies merkten echter geen veranderingen op in gedrag, gewicht of bloedsamenstelling bij dieren die 15 of 80 mg/kg IV DMPS kregen.

Gegevens bij dieren en mensen toonden aan dat DMPS minder toxisch is dan de momenteel door de FDA goedgekeurde chelaatvormer, BAL (1).

Onze studie stelt voor om een ​​enkele dosis van een vloeibare formulering van DMPS op de huid aan te brengen. Hoewel er geen gegevens over dieren of mensen beschikbaar zijn over deze vorm van toepassing, wordt het in de VS door veel natuurgenezers en artsen gebruikt als een chelaatvormer voor kinderen met autisme. In de pamfletten en protocollen van deze artsen vermelden ze als enige bijwerkingen milde huiduitslag en, bij chronische therapie, mogelijke uitputting van andere noodzakelijke metalen (zoals zink en magnesium), waarvoor ze een mineraalsupplement geven.

Aangezien we een kleine, eenmalige dosis zullen gebruiken, is er geen risico op significante uitputting van metalen of mineralen. Het belangrijkste risico voor proefpersonen is milde huiduitslag, die gemakkelijk kan worden gecontroleerd.

II. Productie-informatie:

De transdermale DMPS die in het onderzoek zal worden gebruikt, zal worden verkregen bij Bellevue Pharmacy, een bereidingsapotheek (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), die dit product aan artsen in de hele VS levert. Volgens de literatuur die zij leveren, is het product een watervrije gel die wordt geleverd in flessen van 30 ml. Elke druppel bevat naar verluidt 1 mg DMPS en 4 mg glutathion. We zullen het product dat we nodig hebben voor het onderzoek in één grote batch kopen, aangezien elke proefpersoon slechts één dosis krijgt.

Voordat het onderzoek wordt uitgevoerd, wordt een fles naar het FDA-laboratorium gestuurd om te worden geanalyseerd op bevestiging van de aanwezigheid van DMPS in de gel.

III. Kwalificaties van de onderzoeker:

Hoofdonderzoeker:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

Assistent-onderzoeker:

Jennifer Smith, arts

Beide onderzoekers zijn board-gecertificeerde spoedartsen, dr. Ruha is een board-gediplomeerd medisch toxicoloog en dr. Smith is bijna klaar met haar fellowship in medische toxicologie (zie bijgevoegd curriculum vitae). Tijdens de toepassing van het product en de follow-up bloedafnames zal ten minste één onderzoeker aanwezig zijn. We zullen bereid zijn om te gaan met eventuele acute reacties die optreden, allergisch of anderszins. Na deze periode zijn we 24 uur per dag, 7 dagen per week telefonisch bereikbaar via het antigifcentrum voor eventuele zorgen of complicaties die proefpersonen ervaren.

IV. Leerprotocool:

Aangezien transdermale toediening van DMPS veel wordt gebruikt maar niet is onderzocht, is de klinische vraag die we willen beantwoorden of DMPS door de huid wordt opgenomen na transdermale toepassing en, zo ja, of het de urinaire kwikuitscheiding verhoogt.

We zullen 10 gezonde volwassen vrijwilligers rekruteren, ouder dan 18 jaar, die minstens drie porties vis per week eten (aangezien dit dieet gepaard gaat met detecteerbare niveaus van kwik in de urine die kunnen stijgen na chelatie). Patiënten met bekende allergieën voor DMPS of sulfamedicijnen of een voorgeschiedenis van neurologische of nieraandoeningen zullen worden uitgesloten. We zullen ook controleren op het aantal kwikhoudende amalgaamvullingen. De geschiedenis zal worden verkregen met betrekking tot mogelijke blootstelling aan kwik of recente vaccinaties.

De kwik- en creatininespiegels in de urine van 12 uur zullen vóór elke behandeling bij alle vrijwilligers worden gemeten. De urine wordt opgevangen in met zuur gewassen of speciale containers zonder zware metalen. Het zal tijdens en na de verzamelperiode worden gekoeld en naar NMS-laboratoria worden verzonden (met koelpakket) voor het meten van kwikniveaus en kwik:creatinineverhoudingen. Elke vrijwilliger krijgt dan 120 mg DMPS voor transdermaal gebruik, aangebracht op de biceps van één arm. Het toepassingsgebied zal niet groter zijn dan 2% van het lichaamsoppervlak. De dosis DMPS werd bepaald op basis van de "uitdagingsdosis" uit het "Buttar Autism treatment Protocol", gebruikt door Dr. Rashid Buttar in zijn kliniek voor de behandeling van autistische kinderen. Dit protocol adviseert gebruik van 3 mg/kg, met een maximale dosis van 120 mg. Na toediening wordt gedurende de volgende 12 uur urine verzameld (volgens hetzelfde protocol en dezelfde uitzendprocedure) en getest op kwik- en creatininespiegels.

Bovendien zal na dosering een intraveneuze katheter in de arm van elke proefpersoon worden geplaatst voor bloedafname. Bloedmonsters worden verkregen 30 minuten, 60 minuten, 90 minuten, 2 uur, 4 uur en 6 uur na het aanbrengen van de DMPS. Deze monsters worden naar de FDA gestuurd voor DMPS-analyse.

Proefpersonen zullen tijdens het aanbrengen en gedurende de daaropvolgende 6 uur worden gecontroleerd op de ontwikkeling van huiduitslag of andere symptomen die verband houden met de DMPS, hoewel dit onwaarschijnlijk is. Als er huiduitslag ontstaat, wordt de huid gewassen en kan de reactie indien nodig worden behandeld. Aan het einde van de 6 uur wordt de huid gereinigd met water en zeep en is de behandelperiode voorbij.

Bij het analyseren van de gegevens na verzameling kijken we eerst of er na toepassing DMPS aantoonbaar was in het bloed. Als dat het geval is, zullen we de 12-uurs urinekwikwaarden van voor en na het aanbrengen onderzoeken om te bepalen of deze zijn toegenomen. We zullen controleren op het aantal tandamalgamen, dat van invloed kan zijn op de Hg-waarden in de urine bij aanvang. Als er een toename wordt gedetecteerd, zullen we de omvang van deze toename vergelijken met de beschikbare gegevens over de toename van de Hg-excretie in de urine na orale DMPS-toediening.