Transdermal absorption av dimerkaptopropan-1-sulfonat (DMPS) och effekt på utsöndring av kvicksilver i urinen

I. Bakgrundsinformation och litteratur:

2,3-dimerkaptopropan-1-sulfonat (DMPS) är ett kelatbildande medel som har använts i flera år i Europa för behandling av förgiftning av metaller som kvicksilver, arsenik och bly. Det är en vattenlöslig analog av dimerkaptopropanol (brittisk anti-Lewisite, eller BAL), som är ett FDA-godkänt kelatmedel som administreras via djup intramuskulär injektion. DMPS är inte godkänt av FDA, men är godkänt i Europa och finns tillgängligt i Tyskland utan recept, som Dimaval. Det anses ha mindre toxicitet än BAL, och till skillnad från BAL är det effektivt när det administreras oralt(1).

En omfattande genomgång av Aposhian et al (1) noterar att DMPS har studerats sedan slutet av 1950-talet i Sovjetunionen och Kina och verkar oskadligt. Denna recension nämner en studie från 1979 som följde 168 sklerodermipatienter som fick DMPS under 10 år. Vissa patienter upplevde milda biverkningar såsom mindre allergisk reaktion (26 patienter, ingen med anafylaxi), illamående (11 patienter), svindel (7 patienter), svaghet (4 patienter) eller klåda (3 patienter). Ingen njurtoxicitet noterades. Dessutom befanns kelatbehandling med oral DMPS vara säker när den användes på en serie patienter med metylkvicksilvertoxicitet från förorenad spannmål i Irak 1972 (2). Det var inte heller förknippat med några negativa effekter när det användes för att oralt kelera blyförgiftade barn i Baltimore, Maryland 1985 (3). Denna studie från 1985 citerar fallserier av DMPS som säkert och effektivt används för behandling av blyförgiftning och oorganisk kvicksilverförgiftning också.

DMPS visade ingen mutagenicitet i Ames salmonella mikrosomplatttestet.

Sovjetiska studier visade att när deras vanliga humana dos på 5 mg/kg IV ökades till 100 mg/kg IV, noterades sårbildning eller nekros på injektionsstället. Djurstudier med mycket stora (50 mg/kg) IV-doser visade skakningar, takykardi, dyspné, kräkningar och avföring. Andra djurstudier noterade dock inga förändringar i beteende, vikt eller blodsammansättning hos djur som fick 15 eller 80 mg/kg IV DMPS.

Data från djur och människor visade att DMPS är mindre toxiskt än det för närvarande godkända kelatbildaren BAL (1).

Vår studie föreslår att man applicerar en enstaka dos av en flytande formulering av DMPS på huden. Även om det inte finns några tillgängliga djur- eller mänskliga data om denna form av tillämpning, används den i hela USA av många naturläkare och läkare som ett kelatbildande medel för barn med autism. I dessa läkares broschyrer och protokoll är de enda biverkningarna de nämner milda hudutslag och, med kronisk terapi, möjlig utarmning av andra nödvändiga metaller (som zink och magnesium), för vilka de ger ett mineraltillskott.

Eftersom vi kommer att använda en liten engångsdos, finns det ingen risk för betydande metall- eller mineralutarmning. Den största risken för försökspersoner är milda hudutslag, som lätt kan övervakas.

II. Tillverkningsinformation:

Den transdermala DMPS som ska användas i studien kommer att erhållas från Bellevue Pharmacy, ett blandningsapotek (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), som tillhandahåller denna produkt till läkare över hela USA. Enligt litteraturen de tillhandahåller är produkten en vattenfri gel som dispenseras i 30 ml-flaskor. Varje droppe enligt uppgift innehåller 1 mg DMPS och 4 mg glutation. Vi kommer att köpa produkten vi behöver för studien i en bulksats eftersom varje försöksperson bara får en dos.

Innan studien genomförs kommer en flaska att skickas till FDA-labbet för att analyseras för att bekräfta förekomsten av DMPS i gelén.

III. Utredares kvalifikationer:

Huvudutredare:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

Assisterande utredare:

Jennifer Smith, MD

Båda utredarna är styrelsecertifierade akutläkare, Dr. Ruha är en styrelsecertifierad medicinsk toxikolog och Dr. Smith är nära att avsluta sin stipendium inom medicinsk toxikologi (se bifogad meritförteckning). Minst en utredare kommer att vara närvarande hela tiden under appliceringen av produkten och uppföljningsblodtagningarna. Vi kommer att vara beredda att hantera alla akuta reaktioner som uppstår, allergiska eller på annat sätt. Efter denna tidsperiod kommer vi att vara tillgängliga per telefon via giftcentralen 24 timmar om dygnet, 7 dagar i veckan för eventuella problem eller komplikationer som försökspersoner upplever.

IV. Studieprotokoll:

Eftersom transdermal DMPS-tillförsel används i stor utsträckning men inte har studerats, är den kliniska frågan vi vill besvara om DMPS absorberas genom huden efter transdermal applicering och i så fall om det ökar utsöndringen av kvicksilver i urinen.

Vi kommer att rekrytera 10 friska vuxna frivilliga, över 18 år, som äter minst tre portioner fisk per vecka (eftersom denna diet är förknippad med påvisbara nivåer av kvicksilver i urinen som kan stiga efter kelatbildning). Patienter med känd allergi mot DMPS- eller sulfa-läkemedel eller historia av neurologisk sjukdom eller njursjukdom kommer att exkluderas. Vi kommer också att kontrollera antalet kvicksilverhaltiga dentala amalgamer. Historik kommer att erhållas om eventuella kvicksilverexponeringar eller nyligen genomförda vaccinationer.

Kvicksilver- och kreatininnivåer i 12 timmar i urin kommer att mätas på alla frivilliga före någon behandling. Urinen kommer att samlas upp i syratvättade eller tungmetallfria specialbehållare. Den kommer att kylas under och efter insamlingsperioden och skickas till NMS labs (med kylpaket) för mätning av kvicksilvernivåer och kvicksilver:kreatininförhållanden. Varje frivillig kommer sedan att få 120 mg transdermalt DMPS, applicerat på bicepsområdet på ena armen. Appliceringsområdet kommer inte att överstiga 2 % kroppsyta. Dosen av DMPS bestämdes baserat på "utmaningsdosen" från "Buttar Autism treatment Protocol", som användes av Dr. Rashid Buttar på hans klinik för behandling av autistiska barn. Detta protokoll rekommenderar användning av 3 mg/kg, med en maxdos på 120 mg. Efter dosering kommer urin att samlas upp under de kommande 12 timmarna (med samma protokoll och utsändningsprocedur) och analyseras för kvicksilver- och kreatininnivåer.

Efter dosering kommer dessutom en intravenös kateter att placeras i armen på varje patient för blodtagningar. Blodprov kommer att tas 30 minuter, 60 minuter, 90 minuter, 2 timmar, 4 timmar och 6 timmar efter applicering av DMPS. Dessa prover kommer att skickas till FDA för DMPS-analys.

Försökspersoner kommer att övervakas under appliceringen och under de efterföljande 6 timmarna för utveckling av hudutslag eller andra symtom relaterade till DMPS, även om detta är osannolikt. Om utslag utvecklas kommer huden att tvättas och reaktionen kan behandlas vid behov. I slutet av de 6 timmarna kommer huden att rengöras med tvål och vatten och behandlingsperioden avslutas.

När vi analyserar data efter insamling kommer vi först att titta på om någon DMPS var detekterbar i blodet efter applicering. Om så är fallet kommer vi att undersöka 12-timmarskvicksilvernivåerna i urinen från före och efter applicering för att avgöra om detta ökade. Vi kommer att kontrollera antalet tandamalgamer, vilket kan påverka Hg-nivåerna i urinen. Om en ökning upptäcks kommer vi att jämföra storleken på denna ökning med tillgängliga data om ökad Hg-utsöndring i urin efter oral DMPS-administrering.