Transdermal absorpsjon av dimerkaptopropan-1-sulfonat (DMPS) og effekt på utskillelse av kvikksølv i urin

I. Bakgrunnsinformasjon og litteratur:

2,3-dimerkaptopropan-1-sulfonat (DMPS) er et chelateringsmiddel som har blitt brukt i årevis i Europa for behandling av forgiftning med metaller som kvikksølv, arsen og bly. Det er en vannløselig analog av dimerkaptopropanol (britisk anti-Lewisite eller BAL), som er et FDA-godkjent chelateringsmiddel administrert via dyp intramuskulær injeksjon. DMPS er ikke godkjent av FDA, men er godkjent i Europa og er tilgjengelig i Tyskland uten resept, som Dimaval. Det anses å ha mindre toksisitet enn BAL, og i motsetning til BAL, er det effektivt når det administreres oralt(1).

En omfattende gjennomgang av Aposhian, et al (1) bemerker at DMPS har blitt studert siden slutten av 1950-tallet i Sovjetunionen og Kina og virker ufarlig. Denne anmeldelsen nevner en studie fra 1979 som fulgte 168 sklerodermipasienter som fikk DMPS i 10 år. Noen pasienter opplevde milde bivirkninger som mindre allergisk reaksjon (26 pasienter, ingen med anafylaksi), kvalme (11 pasienter), vertigo (7 pasienter), svakhet (4 pasienter) eller kløe (3 pasienter). Ingen nyretoksisitet ble notert. I tillegg ble chelatbehandling med oral DMPS funnet å være trygg når den ble brukt på en rekke pasienter med metylkvikksølvtoksisitet fra forurenset korn i Irak i 1972 (2). Det var heller ikke assosiert med noen negative effekter når det ble brukt til oral chelatering av blyforgiftede barn i Baltimore, Maryland i 1985 (3). Denne studien fra 1985 siterer serier av DMPS som trygt og effektivt brukes til behandling av blyforgiftning og uorganisk kvikksølvforgiftning også.

DMPS viste ingen mutagenitet i Ames salmonella mikrosomplatetesten.

Sovjetiske studier viste at når deres vanlige humane dose på 5 mg/kg IV ble økt til 100 mg/kg IV, ble det observert sårdannelse eller nekrose på injeksjonsstedet. Dyrestudier med svært store (50 mg/kg) IV-doser viste skjelvinger, takykardi, dyspné, oppkast og avføring. Andre dyrestudier bemerket imidlertid ingen endringer i atferd, vekt eller blodsammensetning hos dyr som fikk 15 eller 80 mg/kg IV DMPS.

Dyre- og menneskedata viste at DMPS var mindre giftig enn det nåværende FDA-godkjente chelateringsmidlet, BAL (1).

Vår studie foreslår å påføre en enkelt dose av en flytende formulering av DMPS på huden. Selv om det ikke er tilgjengelige dyre- eller menneskedata om denne bruksformen, brukes den i hele USA av mange naturleger og leger som et chelaterende middel for barn med autisme. I heftene og protokollene til disse legene er de eneste bivirkningene de nevner mildt hudutslett og, med kronisk terapi, mulig utarming av andre nødvendige metaller (som sink og magnesium), som de gir et mineraltilskudd for.

Siden vi skal bruke en liten engangsdose, er det ingen risiko for betydelig metall- eller mineralutarming. Hovedrisikoen for forsøkspersoner vil være mildt hudutslett, som lett kan overvåkes.

II. Produksjonsinformasjon:

Den transdermale DMPS som skal brukes i studien vil bli hentet fra Bellevue Pharmacy, et sammensatt apotek (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), som leverer dette produktet til leger over hele USA. I henhold til litteraturen de gir, er produktet en vannfri gel dispensert i 30 ml flasker. Hver dråpe inneholder angivelig 1 mg DMPS og 4 mg glutation. Vi vil kjøpe produktet vi trenger for studien i én bulk batch siden hvert forsøksperson bare vil få én dose.

Før studien gjennomføres, vil en flaske bli sendt til FDA-laboratoriet for å bli analysert for bekreftelse av tilstedeværelsen av DMPS i gelen.

III. Etterforsker kvalifikasjoner:

Hovedetterforsker:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

Assisterende etterforsker:

Jennifer Smith, MD

Begge etterforskerne er styresertifiserte akuttleger, Dr. Ruha er en styresertifisert medisinsk toksikolog, og Dr. Smith er i ferd med å fullføre stipendiet i medisinsk toksikologi (se vedlagte curriculum vitae). Minst én etterforsker vil til enhver tid være tilstede under påføring av produktet og oppfølging av blodprøvetakingene. Vi vil være forberedt på å håndtere eventuelle akutte reaksjoner som oppstår, allergiske eller andre. Etter denne tidsperioden vil vi være tilgjengelig på telefon via giftsenteret 24 timer i døgnet, 7 dager i uken for eventuelle bekymringer eller komplikasjoner som studiepersonene opplever.

IV. Studieprotokoll:

Siden transdermal DMPS-tilførsel er mye brukt, men ikke har blitt studert, er det kliniske spørsmålet vi ønsker å svare på om DMPS absorberes gjennom huden etter transdermal påføring og i så fall om det øker utskillelsen av kvikksølv i urinen.

Vi vil rekruttere 10 friske voksne frivillige, over 18 år, som spiser minst tre porsjoner fisk per uke (siden denne dietten er assosiert med påviselige nivåer av kvikksølv i urinen som kan stige etter chelering). Pasienter med kjente allergier mot DMPS eller sulfa-medisiner eller historie med nevrologisk eller nyresykdom vil bli ekskludert. Vi vil også kontrollere antall kvikksølvholdige dentale amalgamer. Historikk vil bli innhentet angående potensielle kvikksølveksponeringer eller nylige vaksinasjoner.

12 timers urin kvikksølv- og kreatininnivåer vil bli målt på alle frivillige før enhver behandling. Urinen vil bli samlet i syrevaskede eller tungmetallfrie spesialbeholdere. Den vil bli nedkjølt under og etter innsamlingsperioden og sendt til NMS-laboratorier (med kjølepakke) for måling av kvikksølvnivåer og kvikksølv:kreatininforhold. Hver frivillig vil deretter motta 120 mg transdermal DMPS, påført bicepsområdet på den ene armen. Påføringsområdet vil ikke overstige 2 % kroppsoverflate. Dosen av DMPS ble bestemt basert på "utfordringsdosen" fra "Buttar Autism treatment Protocol", brukt av Dr. Rashid Buttar i hans klinikk for behandling av autistiske barn. Denne protokollen anbefaler bruk av 3 mg/kg, med en maksimal dose på 120 mg. Etter dosering vil urin samles opp i de neste 12 timene (med samme protokoll og utsendelsesprosedyre) og analyseres for kvikksølv- og kreatininnivåer.

I tillegg, etter dosering, vil et intravenøst ​​kateter plasseres i armen til hver enkelt person for blodprøvetaking. Blodprøver vil bli tatt 30 minutter, 60 minutter, 90 minutter, 2 timer, 4 timer og 6 timer etter påføring av DMPS. Disse prøvene vil bli sendt til FDA for DMPS-analyse.

Pasienter vil bli overvåket under påføring og i de påfølgende 6 timene for utvikling av hudutslett eller andre symptomer relatert til DMPS, selv om dette er usannsynlig. Hvis det oppstår utslett, vil huden vaskes og reaksjonen kan behandles etter behov. På slutten av de 6 timene vil huden bli renset med såpe og vann og behandlingsperioden avsluttes.

Når vi analyserer dataene etter innsamling, vil vi først se på om det var påviselig DMPS i blodet etter påføring. I så fall vil vi undersøke 12 timers urinkvikksølvnivåer fra før og etter påføring for å finne ut om dette økte. Vi vil kontrollere antall tannamalgamer, som kan påvirke baseline Hg-nivåer i urinen. Hvis det oppdages en økning, vil vi sammenligne størrelsen på denne økningen med tilgjengelige data om økt Hg-utskillelse i urin etter oral DMPS-administrasjon.