Vactosertib (TEW-7197) 在晚期实体瘤受试者中的首次人体剂量递增研究

纳入标准：

• 由组织学或细胞学证据证明的晚期实体瘤，没有已知可治愈转移性疾病或延长生存期的批准疗法，并且已接受所有标准疗法。
• 由研究者评估的先前治疗后记录的疾病进展。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0 或 1。
• RECIST v1.1 定义的可评估或可测量疾病可纳入剂量递增部分；对于剂量确认部分，受试者必须具有通过 RECIST v1.1 或生物标志物可测量的疾病以进行反应。
• ≥ 18 岁的男性和女性。
• 能够给予书面知情同意。
• 能吞服药片。
• 愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室测试和程序。

• 可接受的肝功能：

  • 胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ ULN 的 3 倍；如果存在肝转移，则允许 ≤ ULN 的 5 倍。

• 可接受的肾功能：

  *血清肌酐≤ ULN 的 1.5 倍。

• 可接受的血液学状态（无生长因子支持或输血依赖性）：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500 个细胞/μL，
  • 血小板计数≥100,000/μL，
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。
• 根据Fridericia公式计算QTc间期（QTcF = QT/RR0.33； RR = RR 间隔）≤ 450 毫秒筛查心电图 (ECG)。
• 必须具有正常的射血分数（在机构的参考范围内）并且没有临床上显着的瓣膜功能障碍。
• 必须在治疗开始前停止癌症治疗，包括实验药物 28 天或至少 5 个半衰期（对于任何生物制剂）。 在生物制剂的暴露水平低于批准摘要中确定的活性水平后的注册是可以接受的。
• 在开始治疗之前，必须停止放疗至少 14 天，并且任何毒性都已解决至 1 级或更好。
• 研究者评估的预期寿命至少为 3 个月。
• 有生育能力的女性受试者必须在首次服用研究药物后 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 出于本研究的目的，有生育能力的女性受试者被定义为青春期后的所有女性受试者，除非她们已绝经至少 1 年，或已通过手术绝育（子宫切除术或双侧卵巢切除术或输卵管结扎术）。

排除标准：

• 筛查时肌钙蛋白 1 水平升高或已知脑利钠肽 (BNP) 持续升高。

• 严重的预先存在的医疗条件如下：

  • 筛查前6个月内心肌梗塞，或心包积液，
  • 心脏或主动脉手术史，
  • 严重的心律失常，
  • 不稳定型心绞痛，
  • 纽约心脏协会III/IV级充血性心力衰竭，
  • 标准药物无法控制的高血压（至 150/90 mmHg 或以下），
  • 肝硬化，Child-Pugh B 或 C 期，或肝移植史，
  • 目前未得到控制的严重糖尿病，
  • 间质性肺炎的当前或病史，
  • 存在升主动脉瘤或主动脉压力。
• 不受控制的大脑或中枢神经系统 (CNS) 转移性疾病。
• 吞咽困难、吸收不良或其他可能减少产品吸收的病症的已知病史。
• 接受过针对 TGF-β 信号通路的既往治疗。
• ECG 或超声心动图 (ECHO) 确定的主要异常，由研究者自行决定。
• 已知感染人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒或检测呈阳性。
• 需要全身抗生素治疗的活动性感染。
• 已知药物滥用或同时接受非许可药物治疗。
• 母乳喂养或打算在研究期间和最后一次研究药物给药后 30 天内进行母乳喂养的女性受试者。
• 已知病史或怀疑对任何赋形剂过敏。
• 女性受试者在研究期间不得怀孕或有怀孕的风险。 有生育能力的男性和女性受试者必须同意使用有效的避孕屏障方法避免怀孕（女性受试者使用双重屏障避孕方法，男性受试者使用含杀精子剂的避孕套）或从提供知情同意书到完全禁欲最后一次服用研究药物后 90 天。 不允许使用口服避孕药。
• 研究者认为会妨碍安全参与研究的任何其他严重医疗状况。
• 研究者认为不适合参加研究的受试者。

• 目前正在使用或计划使用：

  • 完全或主要被细胞色素 P-450 同工酶 3A4 (CYP)3A4 消除的药物。
  • 完全或主要被 UDP 葡萄糖醛酸转移酶 1A1 (UGT)1A1 消除的药物。
  • 作为药物转运蛋白多药耐药蛋白 1 (MDR1) 底物的药物具有狭窄的治疗窗；或者是药物转运蛋白 MDR1 的强抑制剂。
• 28 天内的任何重大手术。