Первое исследование увеличения дозы Вактосертиба (TEW-7197) у людей с солидными опухолями на поздних стадиях

Критерии включения:

• Солидные опухоли на поздних стадиях, подтвержденные гистологическими или цитологическими данными, без доступных одобренных методов лечения, которые, как известно, излечивают метастатическое заболевание или увеличивают выживаемость, и которые получили все стандартные методы лечения.
• Документально подтвержденное прогрессирование заболевания после предшествующей терапии по оценке исследователя.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0 или 1.
• Болезнь, поддающаяся оценке или измерению, как определено в RECIST v1.1, может быть включена в раздел о повышении дозы; для части подтверждения дозы у субъектов должно быть измеримое заболевание по RECIST v1.1 или биомаркер ответа.
• Мужчины и женщины ≥ 18 лет.
• Возможность дать письменное информированное согласие.
• Умеет глотать таблетки.
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и процедуры.

• Приемлемая функция печени:

  • Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН),
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 раза выше ВГН; если присутствуют метастазы в печени, то допускается ≤ 5-кратное превышение ВГН.

• Приемлемая функция почек:

  *Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН.

• Приемлемый гематологический статус (без поддержки факторами роста или зависимости от трансфузий):

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мкл,
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл,
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
• Интервал QTc, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF = QT/RR0,33; RR = интервал RR) ≤ 450 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ).
• Должна иметь нормальную фракцию выброса (в пределах нормы учреждения) и отсутствие клинически значимой клапанной дисфункции.
• Необходимо прекратить лечение рака, включая экспериментальные препараты, за 28 дней или не менее 5 периодов полураспада (для любых биологических препаратов) до начала лечения. Регистрация после того, как уровни воздействия биологического препарата упали ниже активного уровня, установленного в сводной основе утверждения, является приемлемой.
• Необходимо прекратить лучевую терапию по крайней мере за 14 дней с разрешением любой токсичности до степени 1 или выше до начала лечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев по оценке исследователя.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после первого введения исследуемого препарата. Для целей данного исследования субъекты женского пола детородного возраста определяются как все субъекты женского пола после полового созревания, если только они не находятся в постменопаузе в течение по крайней мере 1 года или не являются хирургически бесплодными (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия или перевязка маточных труб).

Критерий исключения:

• Повышенный уровень тропонина 1 при скрининге или, как известно, постоянно повышенный уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP).

• Серьезные ранее существовавшие заболевания, такие как:

  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга или перикардиальный выпот,
  • История хирургии сердца или аорты,
  • Серьезная аритмия,
  • нестабильная стенокардия,
  • Застойная сердечная недостаточность класса III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации,
  • Артериальная гипертензия, не контролируемая стандартными препаратами (до 150/90 мм рт.ст. или ниже),
  • Цирроз печени, стадия B или C по Чайлд-Пью, или пересадка печени в анамнезе,
  • Тяжелый диабет, который в настоящее время не контролируется,
  • Интерстициальный пневмонит в настоящее время или в анамнезе,
  • Наличие аневризм восходящего отдела аорты или аортального стресса.
• Неконтролируемое метастатическое заболевание в головной мозг или центральную нервную систему (ЦНС).
• Известная история затрудненного глотания, мальабсорбции или других состояний, которые могут уменьшить абсорбцию продукта.
• Получали предварительное лечение, нацеленное на сигнальный путь TGF-β.
• Основные отклонения, выявленные с помощью ЭКГ или эхокардиограммы (ЭХО), по усмотрению исследователя.
• Известная инфекция или положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита В или вирус гепатита С.
• Активная инфекция, требующая системной антибактериальной терапии.
• Известное злоупотребление психоактивными веществами или параллельное лечение запрещенными препаратами.
• Субъекты женского пола, кормящие грудью или намеревающиеся кормить грудью в течение всего периода исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Известный анамнез или подозрение на гиперчувствительность к каким-либо вспомогательным веществам.
• Субъекты женского пола не должны быть беременны или подвергаться риску забеременеть во время исследования. Фертильные субъекты мужского и женского пола должны согласиться использовать эффективный барьерный метод контроля над рождаемостью, чтобы избежать беременности (для женщин - двойной барьерный метод контрацепции, для мужчин - презерватив со спермицидом) или полное воздержание с момента предоставления информированного согласия до 90 дней после последнего введения исследуемого препарата. Использование оральных контрацептивов не допускается.
• Любое другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, препятствует безопасному участию в исследовании.
• Субъекты, по мнению Исследователя, непригодные для участия в исследовании.

• В настоящее время используют или планируют использовать:

  • Препараты, которые выводятся исключительно или в основном изоферментом цитохрома P-450 3A4 (CYP) 3A4.
  • Препараты, которые выводятся исключительно или в основном с помощью UDP-глюкуронилтрансферазы 1A1 (UGT) 1A1.
  • Лекарства, которые являются субстратами для белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1), переносчика лекарств, имеют узкое терапевтическое окно; или которые являются сильными ингибиторами переносчика лекарств MDR1.
• Любые серьезные операции в течение 28 дней.