Elsőként a Vactosertib (TEW-7197) humán dóziseszkalációs vizsgálatában előrehaladott stádiumú szilárd daganatos alanyokon

Bevételi kritériumok:

• Előrehaladott stádiumú, szövettani vagy citológiai bizonyítékokkal dokumentált szolid tumorok, amelyekről ismert, hogy nem állnak rendelkezésre olyan jóváhagyott terápiák, amelyek meggyógyítanák a metasztázisokat vagy meghosszabbítanák a túlélést, és akik az összes szokásos terápiát megkapták.
• Dokumentált betegség progresszió az előzetes kezelést követően, a vizsgáló értékelése szerint.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) 0 vagy 1.
• A RECIST v1.1 által meghatározott értékelhető vagy mérhető betegség szerepelhet a dózisemelési részben; a dózis megerősítése részhez az alanyoknak a RECIST v1.1 vagy biomarker segítségével mérhető betegségben kell állniuk a válaszreakcióhoz.
• Férfiak és nők ≥ 18 évesek.
• Képes írásos beleegyezést adni.
• Képes lenyelni a tablettákat.
• Hajlandó és képes betartani a tervezett viziteket, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és eljárásokat.

• Elfogadható májfunkció:

  • bilirubin ≤ a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese,
  • aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ a normálérték felső határának háromszorosa; ha májmetasztázisok vannak jelen, akkor az ULN ≤ 5-szöröse megengedett.

• Elfogadható vesefunkció:

  *A szérum kreatinin ≤ a felső határérték 1,5-szerese.

• Elfogadható hematológiai állapot (növekedési faktor támogatás vagy transzfúziós függőség nélkül):

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/μL,
  • Thrombocytaszám ≥ 100 000/μL,
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
• QTc intervallum Fridericia képlete szerint számítva (QTcF = QT/RR0,33; RR = RR intervallum) ≤ 450 msec a szűrő elektrokardiogramon (EKG).
• Normális ejekciós frakcióval kell rendelkeznie (az intézmény referenciatartományán belül), és nem kell klinikailag jelentős billentyűműködési zavara.
• A kezelés megkezdése előtt meg kell szakítani a rákkezelést, beleértve a kísérleti szereket is, 28 napig vagy legalább 5 felezési idővel (bármilyen biológiai szer esetében). Elfogadható a felvétel azután, hogy egy biológiai szer expozíciós szintje az engedélyezési alapban megállapított aktív szint alá csökkent.
• A sugárkezelést legalább 14 nappal abba kell hagynia, és a toxicitás 1. fokozatú vagy annál magasabb fokozatú volt a kezelés megkezdése előtt.
• Legalább 3 hónap várható élettartam a nyomozó által értékelve.
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első beadását követő 7 napon belül. Ebben a vizsgálatban a fogamzóképes korú női alanyok a pubertás utáni összes női alany, kivéve, ha legalább 1 évig posztmenopauzában vannak, vagy műtétileg sterilek (hysterectomia vagy bilaterális peteeltávolítás vagy petevezeték lekötés).

Kizárási kritériumok:

• Emelkedett troponin 1 szint a szűréskor, vagy ismert, hogy tartósan emelkedett agyi natriuretikus peptid (BNP) van.

• Súlyos, már meglévő egészségügyi állapotok az alábbiak szerint:

  • Szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül, vagy szívburok folyadékgyülem,
  • szív- vagy aortaműtétek anamnézisében,
  • Súlyos aritmia,
  • Instabil angina pectoris,
  • Pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association III/IV osztályában,
  • Szokásos gyógyszeres kezeléssel nem szabályozható magas vérnyomás (150/90 Hgmm vagy az alatt),
  • Májcirrózis, Child-Pugh B vagy C stádium vagy májtranszplantáció a kórtörténetében,
  • Súlyos, jelenleg nem kontrollált cukorbetegség,
  • Intersticiális tüdőgyulladás jelenlegi vagy kórtörténetében,
  • A felszálló aorta aneurizmái vagy aorta stressz jelenléte.
• Kontrollálatlan áttétes betegség az agyban vagy a központi idegrendszerben (CNS).
• Ismert nyelési nehézség, felszívódási zavar vagy egyéb olyan állapot, amely csökkentheti a termék felszívódását.
• A TGF-β jelátviteli útvonalát célzó előzetes kezelésben részesült.
• EKG-val vagy echokardiogrammal (ECHO) azonosított jelentős rendellenességek, a vizsgáló belátása szerint.
• Humán immundeficiencia vírus, hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírus ismert fertőzése, vagy a teszt pozitív.
• Aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikum kezelést igényel.
• Ismert kábítószerrel való visszaélés vagy egyidejű kezelésben részesült nem engedélyezett gyógyszerekkel.
• Női alanyok, akik szoptatnak vagy szoptatni szándékoznak a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig.
• Ismert anamnézis vagy bármely segédanyaggal szembeni feltételezett túlérzékenység.
• A nőstény alanyok nem lehetnek terhesek, és nem állhatnak fenn a terhesség alatt. A termékeny férfi és női alanyoknak meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a terhesség elkerülése érdekében (női alanyoknál kettős korlátos fogamzásgátlási módszer, férfi alanyoknál spermiciddel óvszer), vagy teljes absztinenciát a beleegyezés megadásának időpontjától egészen addig. 90 nappal a vizsgálati gyógyszer utolsó beadása után. Az orális fogamzásgátlók használata nem megengedett.
• Bármilyen egyéb olyan súlyos egészségügyi állapot, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint kizárná a vizsgálatban való biztonságos részvételt.
• Azok az alanyok, akik a Vizsgáló véleménye szerint nem alkalmasak a vizsgálatban való részvételre.

• Jelenleg használ vagy tervezi használni:

  • Olyan gyógyszerek, amelyeket kizárólag vagy elsősorban a citokróm P-450 izoenzim 3A4 (CYP)3A4 eliminál.
  • Olyan gyógyszerek, amelyeket kizárólag vagy elsősorban az UDP-glükuronil-transzferáz 1A1 (UGT)1A1 eliminál.
  • Azoknak a gyógyszereknek, amelyek a gyógyszertranszporter multidrug rezisztencia protein 1 (MDR1) szubsztrátjai, szűk terápiás ablakuk van; vagy amelyek az MDR1 gyógyszertranszporter erős inhibitorai.
• Bármilyen nagyobb műtét 28 napon belül.