Primo nello studio sull'escalation della dose umana di Vactosertib (TEW-7197) in soggetti con tumori solidi in stadio avanzato

Criterio di inclusione:

• Tumori solidi in stadio avanzato come documentato da prove istologiche o citologiche, senza terapie approvate disponibili note per curare la malattia metastatica o prolungare la sopravvivenza e che hanno ricevuto tutte le terapie standard.
• - Progressione documentata della malattia dopo una precedente terapia, come valutato dallo sperimentatore.
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0 o 1.
• La malattia valutabile o misurabile come definita da RECIST v1.1 può essere inclusa nella parte relativa all'incremento della dose; per la parte di conferma della dose, i soggetti devono avere una malattia misurabile mediante RECIST v1.1 o biomarcatore per la risposta.
• Maschi e femmine ≥ 18 anni di età.
• In grado di fornire il consenso informato scritto.
• In grado di deglutire le compresse.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le procedure.

• Funzionalità epatica accettabile:

  • Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN),
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte l'ULN; se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤ 5 volte l'ULN.

• Funzionalità renale accettabile:

  *Creatinina sierica ≤ 1,5 volte l'ULN.

• Stato ematologico accettabile (senza supporto del fattore di crescita o dipendenza da trasfusioni):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/μL,
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL,
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
• Intervallo QTc calcolato secondo la formula di Fridericia (QTcF = QT/RR0.33; RR = intervallo RR) di ≤ 450 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG).
• Deve avere una frazione di eiezione normale (entro il range di riferimento dell'istituzione) e nessuna disfunzione valvolare clinicamente significativa.
• Deve aver interrotto i trattamenti contro il cancro, compresi gli agenti sperimentali per 28 giorni o un minimo di 5 emivite (per qualsiasi farmaco biologico) prima dell'inizio del trattamento. L'arruolamento dopo che i livelli di esposizione di un biologico sono scesi al di sotto di un livello attivo come stabilito nella base riassuntiva dell'approvazione è accettabile.
• Deve aver interrotto la radioterapia da almeno 14 giorni con risoluzione di qualsiasi tossicità al Grado 1 o migliore prima dell'inizio del trattamento.
• Un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi come valutato dall'investigatore.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Ai fini di questo studio, i soggetti di sesso femminile in età fertile sono definiti come tutti i soggetti di sesso femminile dopo la pubertà a meno che non siano in postmenopausa da almeno 1 anno o siano chirurgicamente sterili (isterectomia o ovariectomia bilaterale o legatura delle tube).

Criteri di esclusione:

• Livelli elevati di troponina 1 allo screening o noti per avere un peptide natriuretico cerebrale (BNP) persistentemente elevato.

• Gravi condizioni mediche preesistenti come segue:

  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening, o versamento pericardico,
  • Storia di chirurgia cardiaca o aortica,
  • Aritmia grave,
  • Angina pectoris instabile,
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV della New York Heart Association,
  • Ipertensione non controllata da farmaci standard (fino a 150/90 mmHg o inferiore),
  • Cirrosi epatica, Child-Pugh Stadio B o C, o anamnesi di trapianto di fegato,
  • Diabete grave che non è attualmente controllato,
  • Attuale o anamnesi di polmonite interstiziale,
  • Presenza di aneurismi dell'aorta ascendente o stress aortico.
• Malattia metastatica incontrollata al cervello o al sistema nervoso centrale (SNC).
• Storia nota di difficoltà a deglutire, malassorbimento o altre condizioni che possono ridurre l'assorbimento del prodotto.
• Ricevuto un trattamento precedente mirato alla via di segnalazione del TGF-β.
• Principali anomalie identificate dall'ECG o dall'ecocardiogramma (ECHO), a discrezione dello sperimentatore.
• Infezione nota o positiva al test per virus dell'immunodeficienza umana, virus dell'epatite B o virus dell'epatite C.
• Infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica.
• Abuso di sostanze noto o trattamento concomitante con droghe non consentite.
• Soggetti di sesso femminile che stanno allattando o intendono allattare durante la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Anamnesi nota o sospetta ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.
• I soggetti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o a rischio di gravidanza durante lo studio. I soggetti fertili di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite di barriera efficace per evitare la gravidanza (per i soggetti di sesso femminile un metodo contraccettivo a doppia barriera, per i soggetti di sesso maschile un preservativo con spermicida) o l'astinenza totale dal momento del consenso informato fino al 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. L'uso di contraccettivi orali non è consentito.
• Qualsiasi altra grave condizione medica che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio.
• Soggetti, secondo il parere dello sperimentatore, che non sono idonei a partecipare allo studio.

• Attualmente in uso o intenzione di utilizzare:

  • Farmaci eliminati esclusivamente o principalmente dal citocromo P-450 isoenzima 3A4 (CYP)3A4.
  • Farmaci eliminati esclusivamente o principalmente dall'UDP glucuroniltransferasi 1A1 (UGT)1A1.
  • I farmaci che sono substrati per la proteina 1 di resistenza ai farmaci multitrasportatore di farmaci (MDR1) hanno una finestra terapeutica ristretta; o che sono forti inibitori del trasportatore di farmaci MDR1.
• Eventuali interventi chirurgici importanti entro 28 giorni.