Première étude d'escalade de dose humaine de Vactosertib (TEW-7197) chez des sujets atteints de tumeurs solides à un stade avancé

Critère d'intégration:

• Tumeurs solides à un stade avancé documentées par des preuves histologiques ou cytologiques, sans thérapies approuvées disponibles connues pour guérir la maladie métastatique ou prolonger la survie, et qui ont reçu toutes les thérapies standard.
• Progression documentée de la maladie après un traitement antérieur, telle qu'évaluée par l'investigateur.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Les maladies évaluables ou mesurables telles que définies par RECIST v1.1 peuvent être inscrites dans la partie d'escalade de dose ; pour la partie confirmation de la dose, les sujets doivent avoir une maladie mesurable par RECIST v1.1 ou un biomarqueur pour la réponse.
• Hommes et femmes ≥ 18 ans.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit.
• Capable d'avaler des comprimés.
• Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux procédures.

• Fonction hépatique acceptable :

  • Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN),
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 fois la LSN ; si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤ 5 fois la LSN est autorisée.

• Fonction rénale acceptable :

  *Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN.

• Statut hématologique acceptable (sans facteur de croissance ni dépendance transfusionnelle) :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/μL,
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL,
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
• Intervalle QTc calculé selon la formule de Fridericia (QTcF = QT/RR0,33 ; RR = intervalle RR) de ≤ 450 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage.
• Doit avoir une fraction d'éjection normale (dans la plage de référence de l'établissement) et aucun dysfonctionnement valvulaire cliniquement significatif.
• Doit avoir interrompu les traitements anticancéreux, y compris les agents expérimentaux pendant 28 jours ou un minimum de 5 demi-vies (pour tout produit biologique) avant le début du traitement. L'inscription après que les niveaux d'exposition d'un produit biologique sont tombés en dessous d'un niveau actif tel qu'établi dans la base sommaire d'approbation est acceptable.
• Doit avoir interrompu la radiothérapie au moins 14 jours avec résolution de toute toxicité au grade 1 ou mieux avant le début du traitement.
• Une espérance de vie d'au moins 3 mois telle qu'évaluée par l'enquêteur.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration du médicament à l'étude. Pour les besoins de cette étude, les sujets féminins en âge de procréer sont définis comme tous les sujets féminins après la puberté à moins qu'ils ne soient ménopausés depuis au moins 1 an ou qu'ils soient chirurgicalement stériles (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes).

Critère d'exclusion:

• Niveaux élevés de troponine 1 lors du dépistage ou connus pour avoir un peptide natriurétique cérébral (BNP) élevé de manière persistante.

• Conditions médicales préexistantes graves comme suit :

  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, ou épanchement péricardique,
  • Antécédents de chirurgie cardiaque ou aortique,
  • Arythmie grave,
  • angine de poitrine instable,
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV de la New York Heart Association,
  • Hypertension qui n'est pas contrôlée par des médicaments standard (jusqu'à 150/90 mmHg ou moins),
  • Cirrhose du foie, stade Child-Pugh B ou C, ou antécédents de greffe de foie,
  • Diabète sévère non maîtrisé actuellement,
  • Pneumopathie interstitielle actuelle ou antécédente,
  • Présence d'anévrismes de l'aorte ascendante ou stress aortique.
• Maladie métastatique incontrôlée du cerveau ou du système nerveux central (SNC).
• Antécédents connus de difficulté à avaler, de malabsorption ou d'autres conditions pouvant réduire l'absorption du produit.
• A reçu un traitement préalable ciblant la voie de signalisation du TGF-β.
• Anomalies majeures identifiées par ECG ou échocardiogramme (ECHO), à la discrétion de l'investigateur.
• Infection connue ou dont le test est positif pour le virus de l'immunodéficience humaine, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C.
• Infection active nécessitant une antibiothérapie systémique.
• Toxicomanie connue ou traitement concomitant avec des drogues non autorisées.
• Sujets féminins qui allaitent ou ont l'intention d'allaiter pendant la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Antécédents connus ou hypersensibilité suspectée à l'un des excipients.
• Les sujets féminins ne doivent pas être enceintes ou à risque de devenir enceintes pendant l'étude. Les sujets masculins et féminins fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière efficace pour éviter une grossesse (pour les sujets féminins, une méthode de contraception à double barrière, pour les sujets masculins, un préservatif avec spermicide) ou une abstinence totale à partir du moment du consentement éclairé jusqu'au 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. L'utilisation de contraceptifs oraux n'est pas autorisée.
• Toute autre condition médicale grave qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une participation sûre à l'étude.
• Sujets, de l'avis de l'investigateur, qui ne sont pas aptes à participer à l'étude.

• Utilise actuellement ou prévoit d'utiliser :

  • Médicaments qui sont exclusivement ou principalement éliminés par l'isoenzyme 3A4 (CYP)3A4 du cytochrome P-450.
  • Médicaments qui sont exclusivement ou principalement éliminés par l'UDP glucuronyltransférase 1A1 (UGT)1A1.
  • Les médicaments qui sont des substrats pour la protéine 1 de résistance multidrogue du transporteur de médicaments (MDR1) ont une fenêtre thérapeutique étroite ; ou qui sont de puissants inhibiteurs du transporteur de médicaments MDR1.
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