Ensimmäinen vaktosertibin (TEW-7197) ihmisen annoksen eskalaatiotutkimuksessa koehenkilöillä, joilla on pitkälle edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet, jotka on dokumentoitu histologisilla tai sytologisilla todisteilla, joilla ei ole saatavilla hyväksyttyjä hoitoja, joiden tiedetään parantavan metastaattista sairautta tai pidentävän eloonjäämistä, ja jotka ovat saaneet kaikkea standardihoitoa.
• Dokumentoitu taudin eteneminen aiemman hoidon jälkeen tutkijan arvioimana.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tai 1.
• Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus, sellaisena kuin se on määritelty RECIST v1.1:ssä, voidaan kirjata annoksen korotusosaan; annoksen vahvistusosassa koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n tai biomarkkerin avulla vasteen.
• Miehet ja naiset ≥ 18-vuotiaat.
• Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
• Pystyy nielemään tabletteja.
• Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja toimenpiteitä.

• Hyväksyttävä maksan toiminta:

  • Bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN),
  • aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 kertaa ULN; jos maksametastaaseja esiintyy, ≤ 5 kertaa ULN sallitaan.

• Hyväksyttävä munuaisten toiminta:

  *Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN.

• Hyväksyttävä hematologinen tila (ilman kasvutekijätukea tai verensiirtoriippuvuutta):

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 solua/μl,
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/μl,
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.
• QTc-väli laskettuna Friderician kaavan mukaan (QTcF = QT/RR0.33; RR = RR-väli) ≤ 450 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG).
• Heillä on oltava normaali ejektiofraktio (laitoksen vertailualueella) eikä kliinisesti merkittävää läppähäiriötä.
• Syövän hoidot, mukaan lukien kokeelliset aineet, on keskeytettävä 28 päivän ajan tai vähintään 5 puoliintumisajalla (millä tahansa biologisella lääkkeellä) ennen hoidon aloittamista. Ilmoittautuminen sen jälkeen, kun biologisen aineen altistustasot ovat laskeneet hyväksymisperusteen yhteenvedossa määritellyn aktiivisen tason alapuolelle, on hyväksyttävää.
• Sädehoito on lopetettava vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista, kun kaikki toksisuus on hävinnyt asteeseen 1 tai sitä paremmaksi.
• Tutkijan arvioiman elinajanodote on vähintään 3 kuukautta.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annosta. Tässä tutkimuksessa hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla koehenkilöillä tarkoitetaan kaikkia murrosiän jälkeen olevia naisia, elleivät he ole postmenopausaalisilla vähintään 1 vuoden ajan tai ovat kirurgisesti steriilejä (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto tai munanjohtimien ligaatio).

Poissulkemiskriteerit:

• Kohonneet troponiini 1 -tasot seulonnassa tai joilla tiedetään olevan jatkuvasti kohonnut aivojen natriureettinen peptidi (BNP).

• Seuraavat vakavat olemassa olevat sairaudet:

  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai sydänpussieffuusio,
  • Aiempi sydän- tai aorttaleikkaus,
  • Vakava rytmihäiriö,
  • Epästabiili angina pectoris,
  • New York Heart Associationin luokan III/IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta,
  • hypertensio, jota ei saada hallintaan tavanomaisilla lääkkeillä (150/90 mmHg tai alle),
  • Maksakirroosi, Child-Pugh-vaihe B tai C tai maksansiirto,
  • Vaikea diabetes, jota ei tällä hetkellä saada hallintaan,
  • Nykyinen tai aiempi interstitiaalinen pneumoniitti,
  • Nousevan aortan aneurismi tai aortan stressi.
• Hallitsematon metastaattinen sairaus aivoihin tai keskushermostoon (CNS).
• Tunnetut nielemisvaikeudet, imeytymishäiriöt tai muut olosuhteet, jotka voivat heikentää valmisteen imeytymistä.
• Sai aiempaa hoitoa TGF-β:n signalointireitille.
• Merkittävät poikkeavuudet, jotka on tunnistettu EKG:ssä tai sydämen kaikututkimuksessa (ECHO), tutkijan harkinnan mukaan.
• Ihmisen immuunikatoviruksen, hepatiitti B- tai hepatiitti C -viruksen tunnettu infektio tai positiivinen testi.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa.
• Tunnettu päihteiden väärinkäyttö tai samanaikainen hoito kiellettyjen lääkkeiden kanssa.
• Naispuoliset koehenkilöt, jotka imettävät tai aikovat imettää tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
• Tunnettu tai epäilty yliherkkyys apuaineille.
• Naishenkilöt eivät saa olla raskaana tai heillä ei ole riskiä tulla raskaaksi tutkimuksen aikana. Hedelmällisten miesten ja naisten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi (naispuolisille kaksoisesteehkäisymenetelmä, miespuolisille kondomi, jossa on spermisidiä) tai täydellistä pidättymistä tietoisen suostumuksen antamisesta aina siihen asti, kun 90 päivää tutkimuslääkkeen viimeisen annon jälkeen. Oraalisten ehkäisyvalmisteiden käyttö ei ole sallittua.
• Mikä tahansa muu vakava sairaus, joka tutkijan mielestä estäisi turvallisen osallistumisen tutkimukseen.
• Koehenkilöt, jotka tutkijan mielestä eivät sovellu osallistumaan tutkimukseen.

• Tällä hetkellä käytössä tai suunnittelemassa käyttöä:

  • Lääkkeet, jotka sytokromi P-450 isotsyymi 3A4 (CYP)3A4 eliminoi yksinomaan tai ensisijaisesti.
  • Lääkkeet, jotka yksinomaan tai ensisijaisesti eliminoi UDP-glukuronyylitransferaasi 1A1 (UGT)1A1.
  • Lääkkeillä, jotka ovat lääkekuljettajan monilääkeresistenssiproteiinin 1 (MDR1) substraatteja, on kapea terapeuttinen ikkuna; tai jotka ovat voimakkaita lääkekuljettajan MDR1 estäjiä.
• Kaikki suuret leikkaukset 28 päivän sisällä.