Primero en estudio de aumento de dosis en humanos de Vactosertib (TEW-7197) en sujetos con tumores sólidos en etapa avanzada

Criterios de inclusión:

• Tumores sólidos en etapa avanzada según lo documentado por evidencia histológica o citológica, sin terapias aprobadas disponibles que se sepa que curan la enfermedad metastásica o prolongan la supervivencia, y que han recibido toda la terapia estándar.
• Progresión documentada de la enfermedad después de la terapia previa, según lo evaluado por el investigador.
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
• La enfermedad evaluable o medible según lo definido por RECIST v1.1 puede inscribirse en la parte de escalamiento de dosis; para la parte de confirmación de la dosis, los sujetos deben tener una enfermedad medible mediante RECIST v1.1 o biomarcador de respuesta.
• Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad.
• Capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
• Capaz de tragar tabletas.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y los procedimientos.

• Función hepática aceptable:

  • Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN),
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el ULN; si hay metástasis hepáticas, se permite ≤ 5 veces el ULN.

• Función renal aceptable:

  *Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN.

• Estado hematológico aceptable (sin soporte de factor de crecimiento o dependencia transfusional):

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/μL,
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/μL,
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
• Intervalo QTc calculado según la fórmula de Fridericia (QTcF = QT/RR0,33; RR = intervalo RR) de ≤ 450 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección.
• Debe tener una fracción de eyección normal (dentro del rango de referencia de la institución) y sin disfunción valvular clínicamente significativa.
• Debe haber interrumpido los tratamientos contra el cáncer, incluidos los agentes experimentales durante 28 días o un mínimo de 5 vidas medias (para cualquier producto biológico) antes del inicio del tratamiento. Es aceptable la inscripción después de que los niveles de exposición de un producto biológico hayan caído por debajo de un nivel activo según lo establecido en el resumen de las bases de aprobación.
• Debe haber interrumpido la radioterapia al menos 14 días con resolución de cualquier toxicidad a Grado 1 o mejor antes del inicio del tratamiento.
• Una esperanza de vida de al menos 3 meses según la evaluación del investigador.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio. A los fines de este estudio, las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres después de la pubertad, a menos que sean posmenopáusicas durante al menos 1 año o que sean estériles quirúrgicamente (histerectomía u ovariectomía bilateral o ligadura de trompas).

Criterio de exclusión:

• Niveles elevados de troponina 1 en la selección o se sabe que tienen péptido natriurético cerebral (BNP) persistentemente elevado.

• Condiciones médicas preexistentes graves de la siguiente manera:

  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la selección, o derrame pericárdico,
  • Antecedentes de cirugía cardíaca o aórtica,
  • Arritmia grave,
  • Angina de pecho inestable,
  • Insuficiencia cardiaca congestiva de clase III/IV de la New York Heart Association,
  • Hipertensión que no se controla con medicamentos estándar (a 150/90 mmHg o menos),
  • Cirrosis del hígado, estadio Child-Pugh B o C, o antecedentes de trasplante de hígado,
  • Diabetes severa que actualmente no está controlada,
  • actual o antecedentes de neumonitis intersticial,
  • Presencia de aneurismas de la aorta ascendente o estrés aórtico.
• Enfermedad metastásica no controlada al cerebro o al sistema nervioso central (SNC).
• Antecedentes conocidos de dificultad para tragar, malabsorción u otras condiciones que puedan reducir la absorción del producto.
• Recibió tratamiento previo dirigido a la vía de señalización de TGF-β.
• Anomalías mayores identificadas por ECG o ecocardiograma (ECHO), a criterio del Investigador.
• Infección conocida del virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C, o resultado positivo para este.
• Infección activa que requiere tratamiento antibiótico sistémico.
• Abuso de sustancias conocido o recibir tratamiento concurrente con drogas no permitidas.
• Sujetos femeninos que están amamantando o tienen la intención de amamantar durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes conocidos o sospecha de hipersensibilidad a alguno de los excipientes.
• Las mujeres no deben estar embarazadas o en riesgo de quedar embarazadas durante el estudio. Los sujetos masculinos y femeninos fértiles deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera eficaz para evitar el embarazo (para las mujeres un método anticonceptivo de doble barrera, para los hombres un condón con espermicida) o abstinencia total desde el momento de dar su consentimiento informado hasta 90 días después de la última administración del fármaco del estudio. No se permite el uso de anticonceptivos orales.
• Cualquier otra afección médica grave que, en opinión del investigador, impediría una participación segura en el estudio.
• Sujetos, en opinión del Investigador, que no son aptos para participar en el estudio.

• Actualmente usando o planeando usar:

  • Fármacos que son eliminados exclusiva o principalmente por la isoenzima 3A4 (CYP)3A4 del citocromo P-450.
  • Fármacos que son eliminados exclusiva o principalmente por la UDP glucuroniltransferasa 1A1 (UGT)1A1.
  • Los fármacos que son sustratos de la proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos del transportador de fármacos (MDR1) tienen una ventana terapéutica estrecha; o que son inhibidores potentes del transportador de fármacos MDR1.
• Cualquier cirugía mayor dentro de los 28 días.