测量进行性多发性硬化症中的活动性小胶质细胞

这是一项初步研究，旨在确定继发性进行性多发性硬化症 (SPMS) 受试者中 [11C]PK-11195 摄取的基线和纵向区域特异性变化。 为期两年的研究将招募 18 名患有 SPMS 的受试者。 鉴于样本量较小，需要稳定的治疗方案来控制潜在的治疗效果。 此外，受试者必须接受当前治疗至少 6 个月，以确保测量结果反映真实的疾病活动而非治疗效果。 将招募 13 名年龄匹配的健康对照 (HC)。 HC 的作用是确定与仪器相关的可变性或“噪音”（重测），这将确保在 MS 中任何时间点测量的 PK 摄取具有生物学相关性。

该提案还包括一项子研究，以验证 PK-PET 的非侵入性量化方法。 量化 PET 数据的最严格方法或黄金标准是基于测量动脉输入功能。 测量动脉循环内的放射性需要动脉插管。 动脉插管被认为是安全的；然而，它是劳动密集型的，而且往往会阻碍受试者的参与。 图像衍生输入函数 (IDIF) 是一种使用成像数据计算输入函数的方法，无需对动脉进行插管。 仍然需要对人类研究志愿者进行研究，以比较通过经典动脉采样和 IDIF 获得的结果。 目前的研究将验证 IDIF 在这方面作为动脉采样的替代品。 所有健康对照都将经过此验证过程，其中包括动脉和静脉采样。 主题中也需要此验证。 受试者将可以选择参与此验证阶段。

PK-PET（金标准动脉取样）的绝对定量：将导管放置在桡动脉中以表征血浆输入功能。 这将使使用两个组织可逆血浆输入 (2T4k) 模型成为可能。 血液采样将使用在线连续血液采样设备以及在离散时间（注射后 5、10、15、20、30、40、50 和 60 分钟）手动采集。 连续采样将用于测量全血的活度浓度，而离散手动采样将用于计算血浆浓度，并使用 HPLC 估计放射性代谢物的分数。 总失血量估计为8-10汤匙（120-150毫升，约占志愿者献血时向红十字会献血量的三分之一）。 为了生成血浆输入函数，将为每个手动血液样本计算血浆数据与全血的比率，并通过这些点将其拟合到具有一个或两个指数函数的模型中。 代谢物校正将通过将血浆曲线乘以可从与测量的母体分数的拟合获得的函数来完成。 将类似地获得静脉血用于 IDIF 代谢校正，并用于针对经典动脉采样进行验证。 研究人员将获取多达 6 个 3 mL 的静脉样本，每个样本之前进行 2 mL 净化，总失血量为 30 mL（1 液体盎司，或志愿者向红十字会捐赠的血液量的 6.67% 左右）献血时）。

动态PET采集与处理：数据将以列表方式采集，便于任意动态帧率下的处理。

先天免疫被认为是中枢神经系统 (CNS) 疾病中组织损伤的主要原因。 在这项研究中，研究人员将专门量化一组继发性进行性多发性硬化症 (SPMS) 受试者的先天免疫炎症负荷。 我们的假设是，与健康对照 (HC) 相比，SPMS 的先天免疫反应增强，并且这种活动随着时间的推移而增加，并与持续的神经元丢失和残疾相关。 研究人员将使用高度特异性的分子成像技术，特别是 PET，结合高场 MRI 来检验这一假设。 研究人员将利用 PET 放射性配体 [11C]1533； PK11195 与激活的巨噬细胞/小胶质细胞上的易位蛋白 18 kDa (TSPO) 结合。 研究人员将在高分辨率 MRI 上将 [11C]PK11195 摄取与炎症和神经元完整性的常规测量相关联。

MS 是一种中枢神经系统慢性炎症性疾病，其特征在于与脱髓鞘相关的局灶性 T 细胞和巨噬细胞浸润。 MS 中的主要先天免疫细胞由浸润性巨噬细胞/单核细胞和常驻小胶质细胞组成。 先天免疫系统的细胞是效应细胞，其功能是通过对邻近细胞（如少突胶质细胞）的直接作用和通过产生对细胞（如神经元）具有远距离作用的可溶性促炎介质来引起中枢神经系统损伤。 因此先天免疫炎症足以解释局灶性损伤和弥漫性损伤。 在大多数受试者中，MS 开始为复发-缓解过程，但最终演变为残疾进行性下降的状态。 局灶性炎性脱髓鞘病变是复发性疾病患者的主要病理发现，而弥漫性轴突损伤和小胶质细胞激活已被发现是进行性疾病的标志。 1 小胶质细胞激活本身作为对 CNS 损伤的反应发生，例如 Wallerian变性，或响应来自其他炎症细胞（包括巨噬细胞和淋巴细胞）的信号。

活化的小胶质细胞和浸润性巨噬细胞表达 TSPO（以前称为外周苯二氮卓受体），可以用放射性配体 [11C]PK-111952 检测到。

确定 MS 受试者队列中任何 [11C]PK-11195 吸收的重要性需要与 HC 相关联，以确保观察是疾病活动的有效测量。

MS 受试者还将进行两次基线 [11C]PK-11195 PET 扫描（相隔 24 至 72 小时，测试-再测试）以测量疾病相关的个体内变异性，并将在 6、12 和 24 个月进行后续扫描。 将比较 MS 受试者和 HC 之间的基线测试-再测试 [11C]PK-11195 PET 摄取，以确保与疾病相关的变异性最小，并确保我们在 MS 受试者中的基线和后续纵向测量达到一定程度的生物学意义。 HC 和 MS 受试者需要一个基线脑部 MRI。 受试者将在 6、12 和 24 个月时接受脑 MRI 检查。

目标：目标 1：量化 SPMS 受试者队列在两年内先天免疫炎症负荷的活动水平和动态变化。

主要目标：测量 SPMS 受试者在 6、12 和 24 个月时 [11C]PK-11195 的基线水平和全脑摄取变化。

目标：

• 将 SPMS 受试者 6、12 和 24 个月时 T2 高信号病变体积的变化与 PET 上 [11C]PK-11195 的全脑摄取（在 6、12 和 24 个月）相关联。
• 将 6、12 和 24 个月神经元完整性的常规 MRI 测量值（灰质分数、白质分数、全脑体积、T1-低信号病变体积）的变化与 [11C]PK-11195 的全脑 PET 摄取相关联（在 6、12 和 24 个月）在 SPMS 科目中。
• 将 [11C]PK-11195（在 6、12 和 24 个月时）的全脑 PET 吸收变化与残疾水平相关联，通过 SPMS 受试者在 6、12 和 24 个月时 EDSS 的变化来衡量。