Medición de la microglía activa en la esclerosis múltiple progresiva

Este es un estudio piloto diseñado para determinar el cambio regional específico longitudinal y de referencia en la captación de [11C]PK-11195 en sujetos con esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS). Dieciocho sujetos con SPMS se inscribirán en el estudio de dos años. Dado el bajo tamaño de la muestra, se requiere un régimen de tratamiento estable para controlar el efecto potencial del tratamiento. Además, los sujetos deben haber recibido la terapia actual durante al menos 6 meses para garantizar que la medición refleje la verdadera actividad de la enfermedad y no el efecto del tratamiento. Se inscribirán trece controles sanos (HC) de la misma edad. El papel de HC es establecer la variabilidad o "ruido" asociado con el instrumento (prueba-reprueba), lo que garantizará que la captación de PK medida en cualquier momento en la EM sea biológicamente relevante.

Esta propuesta también incluye un subestudio para validar una metodología de cuantificación no invasiva para PK-PET. El método más riguroso, o estándar de oro, para cuantificar los datos de PET se basa en la medición de la función de entrada arterial. La medición de la radiactividad dentro de la circulación arterial requiere la canulación arterial. La canulación arterial se considera segura; sin embargo, requiere mucha mano de obra y, a menudo, desalienta a los sujetos a participar. La función de entrada derivada de la imagen (IDIF) es un método para calcular la función de entrada sin canulación de la arteria utilizando los datos de imagen. Todavía se requieren estudios en humanos voluntarios de investigación para comparar los resultados obtenidos con el muestreo arterial clásico y el IDIF. El estudio actual validará IDIF como sustituto del muestreo arterial en este contexto. Todos los controles sanos se someterán a este proceso de validación, que incluirá muestreo arterial y venoso. Esta validación también se requiere dentro de las materias. Los sujetos tendrán la opción de participar en esta etapa de validación.

Cuantificación absoluta de PK-PET (muestra arterial estándar de oro): Se colocarán catéteres en la arteria radial para caracterizar la función de entrada de plasma. Esto hará posible utilizar un modelo de entrada de plasma reversible de dos tejidos (2T4k). La muestra de sangre se adquirirá mediante un dispositivo de muestreo de sangre continuo en línea, así como manualmente en momentos discretos (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos después de la inyección). El muestreo continuo se utilizará para medir las concentraciones de actividad de la sangre total, mientras que el muestreo manual discreto se utilizará para calcular la concentración plasmática y estimar la fracción de metabolitos radiactivos mediante HPLC. Se estima que la pérdida total de sangre es de 8 a 10 cucharadas (120 a 150 ml, o alrededor de un tercio de la cantidad que los voluntarios donan a la Cruz Roja cuando donan sangre). Para generar las funciones de entrada de plasma, se calculará la relación entre los datos de plasma y la sangre completa para cada muestra de sangre manual y se ajustará a través de estos puntos a un modelo con una función de uno o dos exponentes. La corrección de metabolitos se logrará multiplicando la curva de plasma con una función que se puede obtener a partir de un ajuste a la fracción original medida. La sangre venosa se obtendrá de manera similar para la corrección metabólica IDIF y se utilizará para la validación frente al muestreo arterial clásico. Los investigadores adquirirán hasta 6 muestras venosas de 3 mL cada una con una purga de 2 mL antes de cada muestra, para una pérdida total de sangre de 30 mL (una onza líquida, o alrededor del 6,67 % de la cantidad que los voluntarios donan a la Cruz Roja). al donar sangre).

Adquisición y procesamiento de PET dinámico: los datos se adquirirán en modo de lista para facilitar el procesamiento a cualquier velocidad de encuadre dinámico.

La inmunidad innata se reconoce como una de las principales causas de lesión tisular en la enfermedad del sistema nervioso central (SNC). En este estudio, los investigadores cuantificarán específicamente la carga inflamatoria inmunitaria innata en una cohorte de sujetos con esclerosis múltiple progresiva secundaria (EMSP). Nuestra hipótesis es que la respuesta inmunitaria innata aumenta en la EMSP en comparación con los controles sanos (HC) y esta actividad aumenta con el tiempo y se correlaciona con la pérdida y discapacidad neuronal en curso. Los investigadores probarán esta hipótesis mediante el uso de técnicas de imágenes moleculares altamente específicas, específicamente PET, junto con MRI de alto campo. Los investigadores utilizarán el radioligando PET [11C]1533; PK11195 que se une a la proteína translocadora de 18 kDa (TSPO) en macrófagos/microglia activados. Los investigadores correlacionarán la captación de [11C]PK11195 con medidas convencionales de inflamación e integridad neuronal en IRM de alta resolución.

La EM es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central caracterizada por infiltrados focales de células T y macrófagos asociados con desmielinización. Las células inmunitarias innatas primarias en la EM consisten en macrófagos/monocitos infiltrantes y microglía residente. Las células del sistema inmunitario innato son células efectoras que funcionan para causar lesiones en el SNC tanto a través de efectos directos sobre las células vecinas, como los oligodendrocitos, como mediante la generación de mediadores proinflamatorios solubles que tienen efectos a distancia sobre las células, como las neuronas. La inflamación inmunitaria innata es, por lo tanto, suficiente para explicar la lesión focal y la lesión difusa. En la mayoría de los sujetos, la EM comienza como un curso de recaídas y remisiones, pero finalmente evoluciona a un estado de disminución progresiva de la discapacidad. Las lesiones desmielinizantes inflamatorias focales son los hallazgos patológicos predominantes en los sujetos con enfermedad recidivante, mientras que se ha encontrado que la lesión axonal difusa con activación microglial es el sello distintivo de la enfermedad progresiva. degeneración, o en respuesta a señales de otras células inflamatorias, incluidos macrófagos y linfocitos.

La microglía activada y los macrófagos infiltrados expresan TSPO (anteriormente denominado receptor periférico de benzodiacepinas) que se puede detectar con el radioligando [11C]PK-111952.

La determinación de la importancia de cualquier captación de [11C]PK-11195 dentro de una cohorte de sujetos con EM requeriría una correlación con los HC para garantizar que la observación sea una medida válida de la actividad de la enfermedad.

A los sujetos con EM también se les realizarán dos tomografías PET con [11C]PK-11195 de referencia (separadas por 24 a 72 horas, test-retest) para medir la variabilidad intraindividual relacionada con la enfermedad y tendrán tomografías subsiguientes a los 6, 12 y 24 meses. Se comparará la captación de PET [11C]PK-11195 de prueba-reprueba inicial entre sujetos con EM y HC para garantizar una variabilidad mínima relacionada con la enfermedad y para garantizar que nuestras mediciones longitudinales de referencia y posteriores en sujetos con EM hayan alcanzado un nivel de importancia biológica. Se requiere una resonancia magnética cerebral de referencia para los sujetos con HC y MS. Los sujetos tendrán resonancias magnéticas cerebrales a los 6, 12 y 24 meses.

Objetivo: Objetivo 1: cuantificar el nivel de actividad y el cambio dinámico en la carga inflamatoria inmunitaria innata en el transcurso de dos años en una cohorte de sujetos con SPMS.

Objetivo principal: Medir el nivel de referencia y el cambio de captación de [11C]PK-11195 en todo el cerebro a los 6, 12 y 24 meses en sujetos con SPMS.

Objetivos:

• Correlacionar el cambio en el volumen de la lesión hiperintensa T2 a los 6, 12 y 24 meses con la captación de [11C]PK-11195 en todo el cerebro en PET (a los 6, 12 y 24 meses) en sujetos con EMSP.
• Correlacionar el cambio de las medidas de IRM convencionales de integridad neuronal (Fracción de materia gris, Fracción de materia blanca, volumen total del cerebro, volumen de lesión hipointensa en T1) a los 6, 12 y 24 meses con captación de [11C]PK-11195 por PET de todo el cerebro ( a los 6, 12 y 24 meses) en sujetos con EMSP.
• Correlacionar el cambio en la captación de PET de todo el cerebro de [11C]PK-11195 (a los 6, 12 y 24 meses) y el nivel de discapacidad, medido por un cambio en EDSS a los 6, 12 y 24 meses en sujetos con EMSP.