Måling af aktiv mikroglia i progressiv multipel sklerose

Dette er et pilotstudie designet til at bestemme baseline og longitudinelle regional-specifikke ændring i optagelsen af ​​[11C]PK-11195 hos forsøgspersoner med sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS). Atten forsøgspersoner med SPMS vil blive tilmeldt den to-årige undersøgelse. Givet lav prøvestørrelse er et stabilt behandlingsregime påkrævet for at kontrollere for potentiel behandlingseffekt. Derudover skal forsøgspersoner have været i aktuel behandling i mindst 6 måneder for at sikre, at målingen afspejler ægte sygdomsaktivitet og ikke behandlingseffekt. Tretten aldersvarende sunde kontroller (HC) vil blive tilmeldt. HC's rolle er at fastslå variabiliteten eller "støjen" forbundet med instrumentet (test-gentest), hvilket vil sikre, at PK-optagelse målt på ethvert tidspunkt i MS er biologisk relevant.

Dette forslag omfatter også en delundersøgelse for at validere en ikke-invasiv kvantificeringsmetodologi for PK-PET. Den mest stringente metode, eller guldstandarden, til kvantificering af PET-data er baseret på måling af den arterielle inputfunktion. Måling af radioaktivitet i den arterielle cirkulation kræver arteriel kanylering. Arteriel kanylering anses for sikker; er imidlertid arbejdskrævende og afskrækker ofte forsøgspersoner fra at deltage. Image-derived input function (IDIF) er en metode til at beregne inputfunktionen uden kanylering af arterien ved hjælp af billeddata. Der kræves stadig undersøgelser af frivillige forsøgspersoner for at sammenligne resultaterne opnået med klassisk arteriel prøvetagning og IDIF. Den nuværende undersøgelse vil validere IDIF som en erstatning for arteriel prøvetagning i denne sammenhæng. Alle raske kontroller vil gennemgå denne valideringsproces, som vil omfatte arteriel og venøs prøvetagning. Denne validering er også påkrævet inden for fag. Emner vil få mulighed for at deltage i denne valideringsfase.

Absolut kvantificering af PK-PET (gold standard arteriel prøvetagning): Katetre vil blive placeret i den radiale arterie for at karakterisere plasmainputfunktionen. Dette vil gøre det muligt at bruge en tovævs reversibel plasmainputmodel (2T4k). Blodprøvetagning vil blive indhentet ved hjælp af både en online kontinuerlig blodprøvetagningsanordning såvel som manuelt på diskrete tidspunkter (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 og 60 minutter efter injektion). Den kontinuerlige prøvetagning vil blive brugt til at måle aktivitetskoncentrationerne af fuldblodet, mens den diskrete manuelle prøvetagning vil blive brugt til at beregne plasmakoncentrationen og estimere fraktionen af ​​radioaktive metabolitter ved hjælp af HPLC. Det samlede blodtab anslås til at være 8-10 spiseskefulde (120-150 ml, eller omkring en tredjedel af den mængde, som frivillige donerer til Røde Kors, når de giver blod). For at generere plasmainputfunktionerne vil forholdet mellem plasmadata og fuldblod blive beregnet for hver manuel blodprøve og tilpasset gennem disse punkter til en model med en en- eller to-eksponentiel funktion. Metabolitkorrektion vil blive opnået ved at multiplicere plasmakurven med en funktion, der kan opnås fra en tilpasning til den målte forældrefraktion. Venøst ​​blod vil på samme måde blive opnået til IDIF metabolisk korrektion og brugt til validering mod klassisk arteriel prøvetagning. Efterforskerne vil erhverve op til 6 venøse prøver på hver 3 ml med en 2 ml udrensning før hver prøve, for et totalt blodtab på 30 ml (en væske ounce eller ca. 6,67 % af den mængde, som frivillige donerer til Røde Kors når man giver blod).

Dynamisk PET-opsamling og -behandling: Dataene vil blive erhvervet i listetilstand for at lette behandlingen ved enhver dynamisk framing-hastighed.

Medfødt immunitet er anerkendt som en væsentlig årsag til vævsskade ved sygdom i centralnervesystemet (CNS). I denne undersøgelse vil efterforskerne specifikt kvantificere den medfødte immuninflammatoriske byrde i en kohorte af sekundær progressiv multipel sklerose (SPMS) forsøgspersoner. Vores hypotese er, at det medfødte immunrespons er øget i SPMS sammenlignet med sunde kontroller (HC'er), og denne aktivitet øges over tid og korrelerer med igangværende neuronalt tab og handicap. Forskerne vil teste denne hypotese ved at bruge meget specifikke molekylære billeddannelsesteknikker, specifikt PET, i forbindelse med højfelts-MR. Efterforskerne vil bruge PET-radioliganden [11C]1533; PK11195 som binder til translokatorproteinet 18 kDa (TSPO) på aktiverede makrofager/mikroglia. Forskerne vil korrelere [11C]PK11195-optagelse med konventionelle mål for inflammation og neuronal integritet på højopløselig MRI.

MS er en kronisk inflammatorisk sygdom i centralnervesystemet karakteriseret ved fokale T-celle- og makrofaginfiltrater forbundet med demyelinisering. De primære medfødte immunceller i MS består af infiltrerende makrofager/monocytter og residente mikroglia. Celler i det medfødte immunsystem er effektorceller, der fungerer til at forårsage CNS-skade både gennem direkte virkninger på naboceller, såsom oligodendrocytter, og gennem generering af opløselige proinflammatoriske mediatorer, der har fjerne virkninger på celler, såsom neuroner. Den medfødte immuninflammatoriske er således tilstrækkelig til at forklare fokal skade og diffus skade. I de fleste fag begynder MS som et tilbagefaldende-remitterende forløb, men udvikler sig til sidst til en tilstand af progressivt fald i handicap. Fokale inflammatoriske demyeliniserende læsioner er de fremherskende patologiske fund hos forsøgspersoner med recidiverende sygdom, hvorimod diffus aksonal skade med mikroglial aktivering har vist sig at være kendetegnende for progressiv sygdom.1 Mikroglial aktivering i sig selv forekommer enten som en reaktion på CNS-skade, f.eks. som i Wallerian degeneration eller som reaktion på signaler fra andre inflammatoriske celler, herunder makrofager og lymfocytter.

Aktiverede mikroglia og infiltrerende makrofager udtrykker TSPO (tidligere omtalt som den perifere benzodiazepinreceptor), som kan påvises med radioligand [11C]PK-111952.

Bestemmelse af betydningen af ​​enhver [11C]PK-11195-optagelse i en kohorte af MS-individer ville kræve en korrelation med HC¿'er for at sikre, at observationen er en gyldig måling af sygdomsaktivitet.

MS-personerne vil også have to baseline [11C]PK-11195 PET-scanninger (adskilt med 24 til 72 timer, test-gentest) for at måle sygdomsrelateret intra-individuel variabilitet og vil have efterfølgende scanninger efter 6, 12 og 24 måneder. Baseline test-gentest [11C]PK-11195 PET-optagelse mellem MS-patienter og HC'er vil blive sammenlignet for at sikre minimal sygdomsrelateret variabilitet og for at sikre, at vores baseline og efterfølgende longitudinelle målinger i MS-patienter har opnået et niveau af biologisk signifikans. Én baseline hjerne-MRI er påkrævet for HC- og MS-personer. Forsøgspersoner vil have hjerne-MR'er efter 6, 12 og 24 måneder.

Mål: Mål 1: At kvantificere aktivitetsniveau og dynamisk ændring i den medfødte immuninflammatoriske byrde i løbet af to år i en kohorte af SPMS-personer.

Primært mål: Mål niveauet af baseline og ændring af helhjerneoptagelse af [11C]PK-11195 efter 6, 12 og 24 måneder hos SPMS-personer.

Mål:

• For at korrelere ændringen i T2-hyperintens læsionsvolumen efter 6, 12 og 24 måneder med helhjerneoptagelse af [11C]PK-11195 på PET (ved 6, 12 og 24 måneder) hos SPMS-personer.
• For at korrelere ændringen af ​​konventionelle MR-målinger af neuronal integritet (gråstoffraktion, hvidstoffraktion, helhjernevolumen, T1-hypointense læsionsvolumen) efter 6, 12 og 24 måneder med PET-optagelse i hele hjernen af ​​[11C]PK-11195 ( på 6, 12 og 24 måneder) i SPMS-emner.
• At korrelere ændringen i PET-optagelsen i hele hjernen af ​​[11C]PK-11195 (ved 6, 12 og 24 måneder) og niveauet i handicap, som målt ved en ændring i EDSS ved 6, 12 og 24 måneder hos SPMS-personer.