Messung aktiver Mikroglia bei progressiver Multipler Sklerose

Hierbei handelt es sich um eine Pilotstudie zur Bestimmung der Ausgangs- und longitudinalen regionalspezifischen Veränderung der Aufnahme von [11C]PK-11195 bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS). Achtzehn Probanden mit SPMS werden in die zweijährige Studie aufgenommen. Aufgrund der geringen Stichprobengröße ist ein stabiles Behandlungsschema erforderlich, um mögliche Behandlungseffekte zu kontrollieren. Darüber hinaus müssen die Probanden seit mindestens 6 Monaten eine aktuelle Therapie erhalten, um sicherzustellen, dass die Messung die tatsächliche Krankheitsaktivität und nicht den Behandlungseffekt widerspiegelt. Dreizehn altersentsprechende gesunde Kontrollpersonen (HC) werden eingeschrieben. Die Rolle von HC besteht darin, die mit dem Instrument verbundene Variabilität oder das „Rauschen“ zu ermitteln (Test-Retest), wodurch sichergestellt wird, dass die zu jedem Zeitpunkt bei MS gemessene PK-Aufnahme biologisch relevant ist.

Dieser Vorschlag umfasst auch eine Teilstudie zur Validierung einer nicht-invasiven Quantifizierungsmethode für PK-PET. Die strengste Methode bzw. der Goldstandard zur Quantifizierung von PET-Daten basiert auf der Messung der arteriellen Eingangsfunktion. Die Messung der Radioaktivität im arteriellen Kreislauf erfordert eine arterielle Kanülierung. Die arterielle Kanülierung gilt als sicher; ist jedoch arbeitsintensiv und hält die Probanden oft von der Teilnahme ab. Die bildabgeleitete Eingabefunktion (IDIF) ist eine Methode zur Berechnung der Eingabefunktion ohne Kanülierung der Arterie anhand der Bilddaten. Um die mit der klassischen arteriellen Probenahme und dem IDIF erzielten Ergebnisse zu vergleichen, sind noch Studien an freiwilligen Humanforschern erforderlich. Die aktuelle Studie wird IDIF in diesem Zusammenhang als Ersatz für die arterielle Probenahme validieren. Alle gesunden Kontrollpersonen werden diesem Validierungsprozess unterzogen, der arterielle und venöse Probenentnahmen umfasst. Diese Validierung ist auch innerhalb der Fächer erforderlich. Den Probanden wird die Möglichkeit gegeben, an dieser Validierungsphase teilzunehmen.

Absolute Quantifizierung von PK-PET (Arterienprobenahme nach Goldstandard): Katheter werden in der Arteria radialis platziert, um die Plasmaeingangsfunktion zu charakterisieren. Dadurch wird es möglich, ein Modell mit reversiblem Plasmaeintrag aus zwei Geweben (2T4k) zu verwenden. Die Blutentnahme erfolgt sowohl mit einem Online-Gerät zur kontinuierlichen Blutentnahme als auch manuell zu diskreten Zeitpunkten (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 und 60 Minuten nach der Injektion). Die kontinuierliche Probenahme wird zur Messung der Aktivitätskonzentrationen des Vollbluts verwendet, während die diskrete manuelle Probenahme zur Berechnung der Plasmakonzentration und zur Schätzung des Anteils radioaktiver Metaboliten mithilfe von HPLC verwendet wird. Der Gesamtblutverlust wird auf 8–10 Esslöffel (120–150 ml oder etwa ein Drittel der Menge, die Freiwillige dem Roten Kreuz bei Blutspenden spenden) geschätzt. Um die Plasma-Eingabefunktionen zu generieren, wird für jede manuelle Blutprobe das Verhältnis der Plasmadaten zu Vollblut berechnet und über diese Punkte an ein Modell mit einer ein- oder zweiexponentiellen Funktion angepasst. Die Metabolitenkorrektur erfolgt durch Multiplikation der Plasmakurve mit einer Funktion, die sich aus einer Anpassung an die gemessene Ausgangsfraktion ergibt. Venöses Blut wird ebenfalls für die IDIF-Stoffwechselkorrektur gewonnen und zur Validierung anhand der klassischen arteriellen Probenahme verwendet. Die Forscher werden bis zu 6 venöse Proben von jeweils 3 ml entnehmen und vor jeder Probe eine Spülung von 2 ml durchführen, was einem Gesamtblutverlust von 30 ml (eine Flüssigunze oder etwa 6,67 % der Menge, die Freiwillige dem Roten Kreuz spenden) entspricht beim Blutspenden).

Dynamische PET-Erfassung und -Verarbeitung: Die Daten werden im Listenmodus erfasst, um die Verarbeitung bei jeder dynamischen Bildfrequenz zu erleichtern.

Die angeborene Immunität gilt als Hauptursache für Gewebeschäden bei Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS). In dieser Studie werden die Forscher die Entzündungslast des angeborenen Immunsystems in einer Kohorte von Patienten mit sekundär progressiver Multipler Sklerose (SPMS) spezifisch quantifizieren. Unsere Hypothese ist, dass die angeborene Immunantwort bei SPMS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen (HCs) verstärkt ist und diese Aktivität mit der Zeit zunimmt und mit anhaltendem neuronalen Verlust und Behinderung korreliert. Die Forscher werden diese Hypothese mithilfe hochspezifischer molekularer Bildgebungstechniken, insbesondere PET, in Verbindung mit Hochfeld-MRT testen. Die Forscher werden den PET-Radioliganden [11C]1533 verwenden; PK11195, das an das Translokatorprotein 18 kDa (TSPO) auf aktivierten Makrophagen/Mikroglia bindet. Die Forscher werden die Aufnahme von [11C]PK11195 mit konventionellen Messungen der Entzündung und neuronalen Integrität im hochauflösenden MRT korrelieren.

MS ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems, die durch fokale T-Zell- und Makrophageninfiltrate im Zusammenhang mit Demyelinisierung gekennzeichnet ist. Die primären angeborenen Immunzellen bei MS bestehen aus infiltrierenden Makrophagen/Monozyten und residenten Mikroglia. Zellen des angeborenen Immunsystems sind Effektorzellen, deren Aufgabe es ist, ZNS-Schäden zu verursachen, und zwar sowohl durch direkte Wirkung auf benachbarte Zellen, wie z. B. Oligodendrozyten, als auch durch die Erzeugung löslicher proinflammatorischer Mediatoren, die entfernte Wirkungen auf Zellen, wie z. B. Neuronen, haben. Die angeborene Immunentzündung reicht somit aus, um fokale und diffuse Verletzungen zu erklären. Bei den meisten Patienten beginnt die MS als schubförmig-remittierender Verlauf, entwickelt sich aber schließlich zu einem Zustand fortschreitenden Rückgangs der Behinderung. Fokale entzündliche demyelinisierende Läsionen sind die vorherrschenden pathologischen Befunde bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung, wohingegen sich eine diffuse axonale Schädigung mit Mikroglia-Aktivierung als Kennzeichen einer fortschreitenden Erkrankung erwiesen hat.1 Die Mikroglia-Aktivierung selbst erfolgt entweder als Reaktion auf eine ZNS-Verletzung, beispielsweise wie bei Wallerian Degeneration oder als Reaktion auf Signale von anderen Entzündungszellen, einschließlich Makrophagen und Lymphozyten.

Aktivierte Mikroglia und infiltrierende Makrophagen exprimieren TSPO (früher als peripherer Benzodiazepinrezeptor bezeichnet), der mit dem Radioliganden [11C]PK-111952 nachgewiesen werden kann.

Um die Signifikanz einer Aufnahme von [11C]PK-11195 innerhalb einer Kohorte von MS-Patienten zu bestimmen, wäre eine Korrelation mit HC¿s erforderlich, um sicherzustellen, dass die Beobachtung ein gültiges Maß für die Krankheitsaktivität darstellt.

Bei den MS-Probanden werden außerdem zwei grundlegende [11C]PK-11195-PET-Scans (im Abstand von 24 bis 72 Stunden, Test-Retest) durchgeführt, um die krankheitsbedingte intraindividuelle Variabilität zu messen, und es werden nachfolgende Scans nach 6, 12 und 24 Monaten durchgeführt. Baseline-Test-Retest [11C]PK-11195 PET-Aufnahme zwischen MS-Probanden und HCs wird verglichen, um eine minimale krankheitsbedingte Variabilität sicherzustellen und um sicherzustellen, dass unsere Baseline- und nachfolgenden Längsschnittmessungen bei MS-Probanden ein Maß an biologischer Signifikanz erreicht haben. Für HC- und MS-Patienten ist eine grundlegende MRT des Gehirns erforderlich. Bei den Probanden werden nach 6, 12 und 24 Monaten Gehirn-MRTs durchgeführt.

Ziel: Ziel 1: Quantifizierung des Aktivitätsniveaus und der dynamischen Veränderung der Entzündungslast des angeborenen Immunsystems über einen Zeitraum von zwei Jahren in einer Kohorte von SPMS-Patienten.

Hauptziel: Messung des Ausgangsniveaus und der Veränderung der Aufnahme von [11C]PK-11195 im gesamten Gehirn nach 6, 12 und 24 Monaten bei SPMS-Probanden.

Ziele:

• Korrelation der Veränderung des T2-hyperintense-Läsionsvolumens nach 6, 12 und 24 Monaten mit der Aufnahme von [11C]PK-11195 im gesamten Gehirn im PET (nach 6, 12 und 24 Monaten) bei SPMS-Patienten.
• Um die Veränderung herkömmlicher MRT-Messungen der neuronalen Integrität (Anteil der grauen Substanz, Anteil der weißen Substanz, Volumen des gesamten Gehirns, Volumen der T1-Hypointense-Läsion) nach 6, 12 und 24 Monaten mit der PET-Aufnahme von [11C]PK-11195 im gesamten Gehirn zu korrelieren ( im Alter von 6, 12 und 24 Monaten) bei SPMS-Probanden.
• Korrelation der Veränderung der PET-Aufnahme von [11C]PK-11195 im gesamten Gehirn (nach 6, 12 und 24 Monaten) und dem Grad der Behinderung, gemessen anhand einer Veränderung des EDSS nach 6, 12 und 24 Monaten bei SPMS-Probanden.