Az aktív mikroglia mérése progresszív sclerosis multiplexben

Ez egy kísérleti vizsgálat, amelynek célja a [11C]PK-11195 felvételében bekövetkezett kiindulási és longitudinális regionális specifikus változás meghatározása másodlagos progresszív sclerosis multiplexben (SPMS) szenvedő betegeknél. A kétéves vizsgálatba 18 SPMS-ben szenvedő alanyt vonnak be. Tekintettel az alacsony mintaszámra, stabil kezelési rendre van szükség a lehetséges kezelési hatás ellenőrzéséhez. Ezen túlmenően, az alanyoknak legalább 6 hónapja az aktuális terápiában kell részesülniük, hogy a mérés a valódi betegségaktivitást tükrözze, és ne a kezelés hatását. Tizenhárom életkornak megfelelő egészséges kontroll (HC) kerül beiratkozásra. A HC szerepe az, hogy megállapítsa a műszerrel kapcsolatos változékonyságot vagy „zajt” (teszt-újrateszt), amely biztosítja, hogy az SM-ben bármely időpontban mért PK-felvétel biológiailag releváns legyen.

Ez a javaslat egy altanulmányt is tartalmaz a PK-PET nem invazív kvantifikációs módszertanának validálására. A PET adatok számszerűsítésének legszigorúbb módszere vagy aranystandardja az artériás bemeneti függvény mérésén alapul. Az artériás keringésben a radioaktivitás mérése artériás kanülozást igényel. Az artériás kanülálás biztonságosnak tekinthető; azonban munkaigényes, és gyakran elriasztja az alanyokat a részvételtől. A képből származó bemeneti függvény (IDIF) egy módszer a bemeneti függvény kiszámítására az artéria kanülálása nélkül a képi adatok felhasználásával. Humán kutató önkénteseken végzett vizsgálatokra továbbra is szükség van a klasszikus artériás mintavétellel és az IDIF-fel kapott eredmények összehasonlításához. A jelenlegi tanulmány az IDIF-et az artériás mintavétel helyettesítőjeként fogja érvényesíteni ebben az összefüggésben. Minden egészséges kontrollon átesnek ezen a validációs folyamaton, amely magában foglalja az artériás és vénás mintavételt is. Ez az érvényesítés a tantárgyakon belül is szükséges. Az alanyok lehetőséget kapnak, hogy részt vegyenek ebben az érvényesítési szakaszban.

A PK-PET abszolút mennyiségi meghatározása (gold standard artériás mintavétel): A plazma bemeneti funkció jellemzésére katétereket helyeznek el a radiális artériában. Ez lehetővé teszi egy kétszövetes reverzibilis plazma bemenet (2T4k) modell használatát. A vérmintavétel mind online folyamatos vérmintavevő készülékkel, mind pedig manuálisan történik, különálló időpontokban (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 és 60 perccel az injekció beadása után). A folyamatos mintavételt a teljes vér aktivitáskoncentrációinak mérésére, a diszkrét kézi mintavétellel pedig a plazmakoncentráció kiszámítására és a radioaktív metabolitok frakciójának HPLC segítségével történő becslésére használjuk. A teljes vérveszteség a becslések szerint 8-10 evőkanál (120-150 ml, vagyis körülbelül egyharmada annak a mennyiségnek, amelyet az önkéntesek véradáskor a Vöröskeresztnek adományoznak). A plazmabeviteli függvények generálásához minden manuális vérmintához ki kell számítani a plazmaadatok teljes vérhez viszonyított arányát, és ezeken a pontokon keresztül illeszteni egy egy- vagy kétexponenciális függvényt tartalmazó modellre. A metabolit korrekcióját úgy hajtják végre, hogy a plazma görbét megszorozzák a mért kiindulási frakcióhoz való illesztésből nyerhető függvénnyel. A vénás vért hasonló módon nyerik az IDIF metabolikus korrekcióhoz, és a klasszikus artériás mintavétellel szembeni validáláshoz használják fel. A vizsgálók legfeljebb 6 darab, egyenként 3 ml-es vénás mintát vesznek be 2 ml-es öblítéssel minden minta előtt, ami 30 ml teljes vérveszteséget jelent (egy folyadék uncia, vagyis az önkéntesek Vöröskeresztnek adományozott mennyiség körülbelül 6,67%-a). véradáskor).

Dinamikus PET adatgyűjtés és feldolgozás: Az adatok gyűjtése lista módban történik, hogy megkönnyítse a feldolgozást bármilyen dinamikus képkockaszám mellett.

A veleszületett immunitást a központi idegrendszeri (CNS) betegségben a szövetkárosodás egyik fő okaként ismerik el. Ebben a tanulmányban a kutatók specifikusan számszerűsítik a veleszületett immungyulladásos terhet a másodlagos progresszív sclerosis multiplexben (SPMS) szenvedő alanyok csoportjában. Hipotézisünk az, hogy a veleszületett immunválasz fokozottabb SPMS-ben az egészséges kontrollokhoz (HC-k) képest, és ez az aktivitás idővel növekszik, és összefüggésben áll a folyamatos neuronvesztéssel és rokkantsággal. A kutatók ezt a hipotézist erősen specifikus molekuláris képalkotó technikák, különösen PET, nagymértékű MRI-vel együtt tesztelik. A kutatók a [11C]1533 PET radioligandumot fogják használni; PK11195, amely a 18 kDa transzlokátor fehérjéhez (TSPO) kötődik az aktivált makrofágokon/mikrogliákon. A kutatók a [11C]PK11195 felvételét korrelálni fogják a gyulladás és a neuronális integritás hagyományos méréseivel a nagy felbontású MRI-n.

Az SM a központi idegrendszer krónikus gyulladásos betegsége, amelyet fokális T-sejt- és makrofág-infiltrátumok jellemeznek, amelyek demielinizációval társulnak. Az elsődleges veleszületett immunsejtek SM-ben beszivárgó makrofágokból/monocitákból és rezidens mikrogliákból állnak. A veleszületett immunrendszer sejtjei olyan effektor sejtek, amelyek központi idegrendszeri sérülést okoznak mind a szomszédos sejtekre, például az oligodendrocitákra gyakorolt ​​közvetlen hatások, mind pedig az oldható gyulladást okozó mediátorok létrehozása révén, amelyek távoli hatással vannak a sejtekre, például a neuronokra. A veleszületett immungyulladás tehát elegendő a fokális sérülés és a diffúz sérülés magyarázatára. Az alanyok többségében az SM visszaeső-remissziós lefolyásként kezdődik, de végül a fogyatékosság fokozatos csökkenésének állapotává fejlődik. A gócos gyulladásos demyelinizációs léziók a domináns patológiai leletek a kiújuló betegségben szenvedő alanyoknál, míg a mikroglia aktivációval járó diffúz axonsérülés a progresszív betegség ismertetőjele.1 Maga a mikroglia aktiváció vagy a központi idegrendszer sérülésére adott válaszként jelentkezik, például Wallerian-ban. degeneráció, vagy más gyulladásos sejtek, köztük a makrofágok és limfociták jelzéseire adott válaszként.

Az aktivált mikrogliák és az infiltráló makrofágok TSPO-t (korábban perifériás benzodiazepin receptornak neveztek) expresszálnak, amely a [11C]PK-111952 radioligandum segítségével detektálható.

Bármilyen [11C]PK-11195 felvétel szignifikánsságának meghatározása SM alanyok csoportján belül korrelációt igényel a HC¿s-ekkel annak biztosítására, hogy a megfigyelés a betegség aktivitásának érvényes mérése legyen.

Az SM alanyoknak két kiindulási [11C]PK-11195 PET-vizsgálatot is végeznek (24-72 órával elválasztva, teszt-újrateszt) a betegséggel összefüggő egyénen belüli variabilitás mérésére, majd ezt követően 6, 12 és 24 hónapos korban. A kiindulási teszt-újrateszt [11C]PK-11195 PET-felvételét az SM alanyok és a HC-k között összehasonlítjuk, hogy biztosítsuk a betegséggel kapcsolatos minimális variabilitást, és biztosítsuk, hogy az SM alanyokon végzett kiindulási és az azt követő longitudinális méréseink megfelelnek-e a biológiai szignifikancia szintjének. Egy alapvonali agyi MRI szükséges a HC és MS alanyokhoz. Az alanyoknak 6, 12 és 24 hónapos korukban agyi MRI-vizsgálatot végeznek.

Célkitűzés: 1. cél: Az aktivitás szintjének és a veleszületett immungyulladásos teher dinamikus változásának számszerűsítése két év alatt SPMS alanyok egy csoportjában.

Elsődleges cél: A [11C]PK-11195 teljes agy felvételének kiindulási szintjének és változásának mérése 6, 12 és 24 hónapos korban SPMS alanyoknál.

Célok:

• Korrelálni a T2-hiperintenzív lézió térfogatának változását a 6., 12. és 24. hónapban a [11C]PK-11195 teljes agy felvételével PET-en (6., 12. és 24. hónapban) SPMS alanyokban.
• A neuronális integritás hagyományos MRI-mértékeinek (szürkeanyag-frakció, fehérállomány-frakció, teljes agytérfogat, T1-hipointense léziótérfogat) 6, 12 és 24 hónapos változásának korrelációja a [11C]PK-11195 teljes agyi PET-felvételével. 6, 12 és 24 hónapos korban) az SPMS alanyokban.
• A [11C]PK-11195 teljes agy PET-felvételében (6, 12 és 24 hónapos korban) és a rokkantság szintjében bekövetkezett változás korrelációja, az EDSS változásával mérve a 6., 12. és 24. hónapban SPMS alanyoknál.