Измерение активности микроглии при прогрессирующем рассеянном склерозе

Это пилотное исследование, предназначенное для определения исходных и продольных региональных изменений поглощения [11C]PK-11195 у субъектов со вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS). Восемнадцать субъектов с SPMS будут зачислены в двухлетнее исследование. Учитывая небольшой размер выборки, необходима стабильная схема лечения для контроля потенциального лечебного эффекта. Кроме того, субъекты должны были получать текущую терапию в течение не менее 6 месяцев, чтобы гарантировать, что измерение отражает истинную активность заболевания, а не эффект лечения. Будут зачислены тринадцать здоровых контролей (HC) соответствующего возраста. Роль HC заключается в установлении изменчивости или «шума», связанного с прибором (повторное тестирование), что гарантирует, что поглощение PK, измеренное в любой момент времени в MS, является биологически значимым.

Это предложение также включает дополнительное исследование для проверки методологии неинвазивной количественной оценки для ПК-ПЭТ. Самый строгий метод или золотой стандарт количественной оценки данных ПЭТ основан на измерении входной артериальной функции. Измерение радиоактивности в артериальном кровообращении требует катетеризации артерий. Артериальная канюляция считается безопасной; однако это трудоемко и часто отпугивает испытуемых от участия. Входная функция изображения (IDIF) — это метод расчета входной функции без катетеризации артерии с использованием данных изображения. Исследования на людях-добровольцах по-прежнему необходимы для сравнения результатов, полученных с помощью классического артериального забора и IDIF. Текущее исследование подтвердит, что IDIF может заменить забор крови из артерий в этом контексте. Все здоровые контроли будут проходить этот процесс проверки, который будет включать забор артериальных и венозных образцов. Эта валидация также требуется внутри предметов. Субъектам будет предоставлена ​​возможность принять участие в этом этапе проверки.

Абсолютная количественная оценка PK-PET (золотой стандарт забора артериальной крови): катетеры будут помещены в лучевую артерию для характеристики функции ввода плазмы. Это позволит использовать модель обратимого ввода плазмы из двух тканей (2T4k). Забор крови будет производиться как с помощью онлайн-устройства непрерывного забора крови, так и вручную в определенные моменты времени (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 и 60 минут после инъекции). Непрерывный отбор проб будет использоваться для измерения концентрации активности в цельной крови, тогда как дискретный ручной отбор будет использоваться для расчета концентрации в плазме и оценки доли радиоактивных метаболитов с помощью ВЭЖХ. Общая кровопотеря оценивается в 8–10 столовых ложек (120–150 мл, или примерно треть объема, который добровольцы сдают в Красный Крест при сдаче крови). Чтобы сгенерировать входные функции плазмы, отношение данных плазмы к цельной крови будет рассчитано для каждого взятого вручную образца крови и подогнано по этим точкам к модели с одно- или двухэкспоненциальной функцией. Метаболитная коррекция будет выполняться путем умножения кривой плазмы на функцию, полученную в результате подгонки к измеренной исходной фракции. Аналогичным образом будет получена венозная кровь для метаболической коррекции IDIF и использована для проверки по сравнению с классическим забором артериальной крови. Исследователи возьмут до 6 образцов венозной крови по 3 мл каждый с продувкой 2 мл перед каждым образцом, при общей кровопотере 30 мл (одна жидкая унция, или около 6,67% от количества, которое добровольцы жертвуют Красному Кресту). при сдаче крови).

Динамическое получение и обработка ПЭТ: данные будут получены в режиме списка, чтобы облегчить обработку при любой динамической частоте кадров.

Врожденный иммунитет признан основной причиной повреждения тканей при заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС). В этом исследовании исследователи будут специально количественно определять врожденную иммунную воспалительную нагрузку в группе пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС). Наша гипотеза состоит в том, что врожденный иммунный ответ повышен при SPMS по сравнению со здоровым контролем (HC), и эта активность увеличивается со временем и коррелирует с продолжающейся потерей нейронов и инвалидностью. Исследователи проверят эту гипотезу, используя высокоспецифичные методы молекулярной визуализации, в частности ПЭТ, в сочетании с МРТ высокого поля. Исследователи будут использовать радиолиганд ПЭТ [11C]1533; PK11195, который связывается с белком-транслокатором 18 кДа (TSPO) на активированных макрофагах/микроглии. Исследователи сопоставят поглощение [11C]PK11195 с обычными показателями воспаления и целостности нейронов на МРТ высокого разрешения.

РС — хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся очаговыми Т-клеточными и макрофагальными инфильтратами, ассоциированными с демиелинизацией. Первичные врожденные иммунные клетки при РС состоят из инфильтрирующих макрофагов/моноцитов и резидентной микроглии. Клетки врожденной иммунной системы являются эффекторными клетками, которые вызывают повреждение ЦНС как за счет прямого воздействия на соседние клетки, такие как олигодендроциты, так и за счет образования растворимых провоспалительных медиаторов, оказывающих отдаленное воздействие на клетки, такие как нейроны. Таким образом, врожденного иммунного воспаления достаточно, чтобы объяснить очаговое повреждение и диффузное повреждение. У большинства субъектов рассеянный склероз начинается как рецидивирующе-ремиттирующее течение, но в конечном итоге развивается до состояния прогрессирующего снижения инвалидности. Очаговые воспалительные демиелинизирующие поражения являются преобладающими патологическими находками у субъектов с рецидивирующим заболеванием, в то время как диффузное повреждение аксонов с активацией микроглии является отличительной чертой прогрессирующего заболевания.1 Сама по себе активация микроглии происходит либо как ответ на повреждение ЦНС, например, как при Валлериане. дегенерации или в ответ на сигналы от других воспалительных клеток, включая макрофаги и лимфоциты.

Активированная микроглия и инфильтрирующие макрофаги экспрессируют TSPO (ранее называвшийся периферическим бензодиазепиновым рецептором), который можно обнаружить с помощью радиолиганда [11C]PK-111952.

Определение значимости любого поглощения [11C]PK-11195 в когорте субъектов с РС потребует корреляции с HCs, чтобы гарантировать, что наблюдение является достоверным измерением активности заболевания.

Субъекты с РС также будут иметь два исходных ПЭТ-сканирования [11C]PK-11195 (с интервалом от 24 до 72 часов, тест-повторное тестирование) для измерения внутрииндивидуальной изменчивости, связанной с заболеванием, и будут иметь последующие сканирования через 6, 12 и 24 месяца. Базовый тест-ретест [11C]PK-11195 ПЭТ-поглощение между субъектами РС и HC будет сравниваться, чтобы обеспечить минимальную вариабельность, связанную с заболеванием, и чтобы наши исходные и последующие продольные измерения у субъектов РС соответствовали уровню биологической значимости. Для пациентов с HC и MS требуется одна базовая МРТ головного мозга. Субъектам будет сделана МРТ головного мозга через 6, 12 и 24 месяца.

Цель: Цель 1: Количественно оценить уровень активности и динамическое изменение воспалительного бремени врожденного иммунитета в течение двух лет в когорте пациентов с ВПРС.

Основная цель: Измерить исходный уровень и изменение поглощения [11C]PK-11195 всем мозгом через 6, 12 и 24 месяца у субъектов SPMS.

Цели:

• Сопоставить изменение объема Т2-гиперинтенсивного поражения через 6, 12 и 24 месяца с поглощением всего мозга [11C]PK-11195 на ПЭТ (через 6, 12 и 24 месяца) у субъектов с ВПРС.
• Чтобы сопоставить изменение обычных показателей МРТ целостности нейронов (фракция серого вещества, фракция белого вещества, объем всего мозга, объем Т1-гипоинтенсивного поражения) через 6, 12 и 24 месяца с поглощением [11C] PK-11195 при ПЭТ всего мозга ( в 6, 12 и 24 месяца) у субъектов SPMS.
• Сопоставить изменение поглощения [11C]PK-11195 с помощью ПЭТ всего головного мозга (через 6, 12 и 24 месяца) и уровень инвалидности, измеряемый изменением EDSS через 6, 12 и 24 месяца у субъектов SPMS.