Het meten van actieve microglia bij progressieve multiple sclerose

Dit is een pilootstudie die is opgezet om de baseline en longitudinale regionaal-specifieke verandering in de opname van [11C]PK-11195 te bepalen bij proefpersonen met secundaire progressieve multiple sclerose (SPMS). Achttien proefpersonen met SPMS zullen worden ingeschreven in de tweejarige studie. Gezien de kleine steekproefomvang is een stabiel behandelingsregime vereist om te controleren op mogelijk behandelingseffect. Bovendien moeten proefpersonen gedurende ten minste 6 maanden op de huidige therapie zijn geweest om ervoor te zorgen dat de meting een afspiegeling is van de werkelijke ziekteactiviteit en niet van het behandelingseffect. Dertien op leeftijd afgestemde gezonde controles (HC) zullen worden ingeschreven. De rol van HC is het vaststellen van de variabiliteit of "ruis" geassocieerd met het instrument (test-hertest), wat ervoor zorgt dat PK-opname gemeten op elk tijdstip in MS biologisch relevant is.

Dit voorstel omvat ook een deelstudie om een ​​niet-invasieve kwantificeringsmethode voor PK-PET te valideren. De meest rigoureuze methode, of gouden standaard, voor het kwantificeren van PET-gegevens is gebaseerd op het meten van de arteriële invoerfunctie. Het meten van radioactiviteit in de arteriële circulatie vereist arteriële canulatie. Arteriële canulatie wordt als veilig beschouwd; is echter arbeidsintensief en ontmoedigt proefpersonen vaak van deelname. Beeldafgeleide invoerfunctie (IDIF) is een methode om de invoerfunctie te berekenen zonder canulatie van de slagader met behulp van de beeldgegevens. Studies bij menselijke onderzoeksvrijwilligers zijn nog steeds nodig om de verkregen resultaten te vergelijken met klassieke arteriële bemonstering en de IDIF. De huidige studie zal IDIF valideren als vervanging voor arteriële bemonstering in deze context. Alle gezonde controles ondergaan dit validatieproces, inclusief arteriële en veneuze bemonstering. Deze validatie is ook vereist binnen vakken. Proefpersonen krijgen de mogelijkheid om deel te nemen aan deze validatiefase.

Absolute kwantificering van PK-PET (gouden standaard arteriële bemonstering): Katheters zullen in de radiale slagader worden geplaatst om de plasma-invoerfunctie te karakteriseren. Dit maakt het mogelijk om een ​​two tissue reversible plasma input (2T4k) model te gebruiken. Bloedafname wordt verkregen met behulp van zowel een online apparaat voor continue bloedafname als handmatig op discrete tijdstippen (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 en 60 minuten na injectie). De continue bemonstering zal worden gebruikt om de activiteitsconcentraties van het volbloed te meten, terwijl de discrete handmatige bemonstering zal worden gebruikt om de plasmaconcentratie te berekenen en de fractie radioactieve metabolieten te schatten met behulp van HPLC. Het totale bloedverlies wordt geschat op 8-10 eetlepels (120-150 ml, of ongeveer een derde van de hoeveelheid die vrijwilligers aan het Rode Kruis doneren bij het geven van bloed). Om de plasma-invoerfuncties te genereren, wordt de verhouding van de plasmagegevens tot volbloed berekend voor elk handmatig bloedmonster en via deze punten aangepast aan een model met een een- of twee-exponentiële functie. Metabolietcorrectie zal worden bereikt door de plasmacurve te vermenigvuldigen met een functie die kan worden verkregen door een aanpassing aan de gemeten moederfractie. Veneus bloed zal op dezelfde manier worden verkregen voor IDIF-metabole correctie en worden gebruikt voor validatie tegen klassieke arteriële bemonstering. De onderzoekers nemen tot 6 veneuze monsters van elk 3 ml met een spoeling van 2 ml voorafgaand aan elk monster, voor een totaal bloedverlies van 30 ml (één fluid ounce, of ongeveer 6,67% van de hoeveelheid die vrijwilligers aan het Rode Kruis doneren). bij het geven van bloed).

Dynamische PET-acquisitie en -verwerking: de gegevens worden verkregen in lijstmodus om verwerking bij elke dynamische framesnelheid te vergemakkelijken.

Aangeboren immuniteit wordt erkend als een belangrijke oorzaak van weefselbeschadiging bij ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS). In deze studie zullen de onderzoekers specifiek de aangeboren immuunontstekingsbelasting kwantificeren in een cohort van secundaire progressieve multiple sclerose (SPMS)-subjecten. Onze hypothese is dat de aangeboren immuunrespons verhoogd is bij SPMS in vergelijking met gezonde controles (HC's) en dat deze activiteit in de loop van de tijd toeneemt en correleert met aanhoudend neuronaal verlies en invaliditeit. De onderzoekers zullen deze hypothese testen door gebruik te maken van zeer specifieke moleculaire beeldvormingstechnieken, met name PET, in combinatie met hoogveld-MRI. De onderzoekers zullen de PET-radioligand [11C]1533 gebruiken; PK11195 dat zich bindt aan het translocator-eiwit 18 kDa (TSPO) op geactiveerde macrofagen/microglia. De onderzoekers zullen de opname van [11C]PK11195 correleren met conventionele metingen van ontsteking en neuronale integriteit op MRI met hoge resolutie.

MS is een chronische ontstekingsziekte van het centrale zenuwstelsel die wordt gekenmerkt door focale T-cel- en macrofaaginfiltraten geassocieerd met demyelinisatie. De primaire aangeboren immuuncellen bij MS bestaan ​​uit infiltrerende macrofagen/monocyten en residente microglia. Cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn effectorcellen die functioneren om CZS-beschadiging te veroorzaken, zowel door directe effecten op naburige cellen, zoals oligodendrocyten, als door het genereren van oplosbare pro-inflammatoire mediatoren die verre effecten hebben op cellen, zoals neuronen. De aangeboren immuunontsteking is dus voldoende om focaal letsel en diffuus letsel te verklaren. Bij de meeste proefpersonen begint MS als een relapsing-remitting verloop, maar evolueert het uiteindelijk naar een toestand van progressieve achteruitgang van invaliditeit. Focale inflammatoire demyeliniserende laesies zijn de overheersende pathologische bevindingen bij proefpersonen met recidiverende ziekte, terwijl diffuus axonaal letsel met microgliale activering het kenmerk blijkt te zijn van progressieve ziekte. degeneratie, of als reactie op signalen van andere ontstekingscellen, waaronder macrofagen en lymfocyten.

Geactiveerde microglia en infiltrerende macrofagen brengen TSPO tot expressie (voorheen de perifere benzodiazepinereceptor genoemd), die kan worden gedetecteerd met radioligand [11C]PK-111952.

Bepaling van de significantie van elke opname van [11C]PK-11195 binnen een cohort van MS-proefpersonen zou een correlatie met HC¿s vereisen om er zeker van te zijn dat de waarneming een geldige meting is van ziekteactiviteit.

De MS-proefpersonen zullen ook twee basislijn [11C]PK-11195 PET-scans ondergaan (gescheiden door 24 tot 72 uur, test-hertest) om ziektegerelateerde intra-individuele variabiliteit te meten en zullen daaropvolgende scans hebben na 6, 12 en 24 maanden. Baseline test-hertest [11C] PK-11195 PET-opname tussen MS-proefpersonen en HC's zal worden vergeleken om minimale ziektegerelateerde variabiliteit te garanderen en om ervoor te zorgen dat onze basislijn en daaropvolgende longitudinale metingen bij MS-proefpersonen een niveau van biologische significantie hebben bereikt. Er is één baseline hersen-MRI vereist voor HC- en MS-patiënten. Proefpersonen krijgen hersen-MRI's na 6, 12 en 24 maanden.

Doelstelling: Doel 1: Het kwantificeren van het activiteitsniveau en de dynamische verandering in de aangeboren immuunontstekingsbelasting in de loop van twee jaar in een cohort van SPMS-proefpersonen.

Primaire doelstelling: het meten van het uitgangsniveau en de verandering van de opname van [11C]PK-11195 door de gehele hersenen na 6, 12 en 24 maanden bij SPMS-proefpersonen.

Doelstellingen:

• Om de verandering in T2-hyperintens laesievolume na 6, 12 en 24 maanden te correleren met opname door de hele hersenen van [11C]PK-11195 op PET (na 6, 12 en 24 maanden) bij SPMS-proefpersonen.
• Om de verandering van conventionele MRI-metingen van neuronale integriteit (grijze stoffractie, witte stoffractie, volledig hersenvolume, T1-hypointense laesievolume) na 6, 12 en 24 maanden te correleren met PET-opname van [11C]PK-11195 in de hele hersenen ( op de 6, 12 en 24 maanden) bij SPMS-proefpersonen.
• Correleren van de verandering in PET-opname van [11C]PK-11195 in de gehele hersenen (na 6, 12 en 24 maanden) en mate van invaliditeit, zoals gemeten door een verandering in EDSS na 6, 12 en 24 maanden bij SPMS-proefpersonen.