Mierzenie aktywnego mikrogleju w postępującym stwardnieniu rozsianym

Jest to badanie pilotażowe zaprojektowane w celu określenia wyjściowej i podłużnej regionalnej specyficznej zmiany wychwytu [11C]PK-11195 u pacjentów z wtórnie postępującym stwardnieniem rozsianym (SPMS). Osiemnastu pacjentów z SPMS zostanie włączonych do dwuletniego badania. Biorąc pod uwagę małą wielkość próby, wymagany jest stabilny schemat leczenia, aby kontrolować potencjalny efekt leczenia. Ponadto osoby badane muszą być na aktualnej terapii przez co najmniej 6 miesięcy, aby mieć pewność, że pomiar odzwierciedla rzeczywistą aktywność choroby, a nie efekt leczenia. Zarejestrowanych zostanie trzynaście dopasowanych wiekowo zdrowych osób kontrolnych (HC). Rolą HC jest ustalenie zmienności lub „szumu” związanego z instrumentem (test-retest), który zapewni, że wychwyt PK mierzony w dowolnym punkcie czasowym w SM jest biologicznie istotny.

Niniejsza propozycja obejmuje również badanie częściowe mające na celu walidację nieinwazyjnej metodologii oznaczania ilościowego dla PK-PET. Najbardziej rygorystyczna metoda lub złoty standard ilościowego określania danych PET opiera się na pomiarze funkcji wejścia tętniczego. Pomiar radioaktywności w obrębie krążenia tętniczego wymaga kaniulacji tętnicy. Kaniulacja tętnic jest uważana za bezpieczną; jest jednak pracochłonne i często zniechęca badanych do udziału. Funkcja wejściowa pochodząca z obrazu (IDIF) to metoda obliczania funkcji wejściowej bez kaniulacji tętnicy przy użyciu danych obrazowych. Nadal wymagane są badania na ochotnikach w celu porównania wyników uzyskanych z klasycznym pobieraniem krwi tętniczej i IDIF. Obecne badanie zwaliduje IDIF jako substytut pobierania krwi tętniczej w tym kontekście. Wszystkie zdrowe grupy kontrolne zostaną poddane temu procesowi walidacji, który obejmie pobieranie próbek krwi tętniczej i żylnej. Ta walidacja jest również wymagana w ramach przedmiotów. Uczestnicy otrzymają możliwość udziału w tym etapie walidacji.

Bezwzględna ocena ilościowa PK-PET (złoty standard pobierania próbek krwi): Cewniki zostaną umieszczone w tętnicy promieniowej w celu scharakteryzowania funkcji wejściowej osocza. Umożliwi to zastosowanie dwutkankowego modelu wejściowego odwracalnej plazmy (2T4k). Próbki krwi będą pobierane zarówno za pomocą urządzenia do ciągłego pobierania krwi online, jak i ręcznie w dyskretnych momentach (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 i 60 minut po wstrzyknięciu). Ciągłe pobieranie próbek będzie wykorzystywane do pomiaru stężeń aktywności w pełnej krwi, natomiast dyskretne ręczne pobieranie próbek będzie wykorzystywane do obliczania stężenia w osoczu i szacowania frakcji radioaktywnych metabolitów za pomocą HPLC. Całkowitą utratę krwi szacuje się na 8-10 łyżek stołowych (120-150 ml, czyli około jednej trzeciej kwoty, którą wolontariusze przekazują Czerwonemu Krzyżowi podczas oddawania krwi). Aby wygenerować wejściowe funkcje osocza, stosunek danych osocza do pełnej krwi zostanie obliczony dla każdej próbki krwi ręcznie i dopasowany przez te punkty do modelu z funkcją jedno- lub dwuwykładniczą. Korekta metabolitów zostanie osiągnięta przez pomnożenie krzywej osocza przez funkcję, którą można uzyskać z dopasowania do zmierzonej frakcji macierzystej. Krew żylna zostanie podobnie pobrana do celów korekty metabolicznej IDIF i wykorzystana do walidacji względem klasycznego pobierania krwi tętniczej. Badacze pobiorą do 6 próbek krwi żylnej po 3 ml każda, z przepłukaniem 2 ml przed każdą próbką, w celu uzyskania całkowitej utraty krwi wynoszącej 30 ml (jedna uncja płynu lub około 6,67% kwoty, którą wolontariusze przekazują Czerwonemu Krzyżowi przy oddawaniu krwi).

Dynamiczna akwizycja i przetwarzanie PET: Dane będą pozyskiwane w trybie listy, aby ułatwić przetwarzanie przy dowolnej dynamicznej szybkości klatek.

Odporność wrodzona jest uznawana za główną przyczynę uszkodzeń tkanek w chorobach ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W tym badaniu badacze konkretnie określą ilościowo wrodzone obciążenie odpornościowe w grupie pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (SPMS). Nasza hipoteza jest taka, że ​​wrodzona odpowiedź immunologiczna jest podwyższona w SPMS w porównaniu ze zdrowymi kontrolami (HC), a aktywność ta wzrasta w czasie i koreluje z trwającą utratą neuronów i niepełnosprawnością. Badacze przetestują tę hipotezę, stosując wysoce specyficzne techniki obrazowania molekularnego, w szczególności PET, w połączeniu z rezonansem magnetycznym o wysokim polu. Badacze wykorzystają radioligand PET [11C]1533; PK11195, który wiąże się z białkiem translokatora 18 kDa (TSPO) na aktywowanych makrofagach/mikrogleju. Badacze skorelują wychwyt [11C]PK11195 z konwencjonalnymi pomiarami stanu zapalnego i integralności neuronów na MRI o wysokiej rozdzielczości.

Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą chorobą zapalną ośrodkowego układu nerwowego charakteryzującą się ogniskowymi naciekami limfocytów T i makrofagów związanymi z demielinizacją. Pierwotne wrodzone komórki odpornościowe w SM składają się z infiltrujących makrofagów/monocytów i rezydentnego mikrogleju. Komórki wrodzonego układu odpornościowego są komórkami efektorowymi, które działają powodując uszkodzenie OUN zarówno poprzez bezpośredni wpływ na sąsiednie komórki, takie jak oligodendrocyty, jak i poprzez wytwarzanie rozpuszczalnych mediatorów prozapalnych, które mają odległy wpływ na komórki, takie jak neurony. Wrodzone zapalenie immunologiczne jest zatem wystarczające do wyjaśnienia urazu ogniskowego i rozproszonego. U większości pacjentów stwardnienie rozsiane zaczyna się jako przebieg rzutowo-remisyjny, ale ostatecznie przechodzi w stan stopniowego zmniejszania się niepełnosprawności. Ogniskowe zapalne zmiany demielinizacyjne są dominującym objawem patologicznym u pacjentów z nawracającą chorobą, podczas gdy rozlane uszkodzenie aksonów z aktywacją mikrogleju jest cechą charakterystyczną postępującej choroby.1 Sama aktywacja mikrogleju występuje albo jako odpowiedź na uszkodzenie OUN, na przykład jak u Wallera degeneracji lub w odpowiedzi na sygnały z innych komórek zapalnych, w tym makrofagów i limfocytów.

Aktywowany mikroglej i infiltrujące makrofagi eksprymują TSPO (wcześniej określany jako obwodowy receptor benzodiazepinowy), który można wykryć radioligandem [11C]PK-111952.

Określenie znaczenia jakiegokolwiek wychwytu [11C]PK-11195 w kohorcie pacjentów z SM wymagałoby korelacji z HC, aby upewnić się, że obserwacja jest ważnym pomiarem aktywności choroby.

Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym będą mieli również dwa wyjściowe skany PET [11C]PK-11195 (oddzielone od 24 do 72 godzin, test-ponowny test) w celu zmierzenia zmienności wewnątrzosobniczej związanej z chorobą, a kolejne skany będą miały po 6, 12 i 24 miesiącach. Wyjściowy test-ponowny test [11C]PK-11195 Wychwyt PET między pacjentami ze stwardnieniem rozsianym i HC zostanie porównany, aby zapewnić minimalną zmienność związaną z chorobą i upewnić się, że nasze podstawowe i późniejsze pomiary podłużne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym osiągnęły poziom istotności biologicznej. Jedno podstawowe MRI mózgu jest wymagane dla pacjentów z HC i SM. Pacjenci będą mieli MRI mózgu w wieku 6, 12 i 24 miesięcy.

Cel: Cel 1: Określenie ilościowe poziomu aktywności i dynamicznych zmian we wrodzonym immunologicznym obciążeniu zapalnym w ciągu dwóch lat w kohorcie pacjentów z SPMS.

Główny cel: Zmierzyć poziom wyjściowy i zmianę wychwytu [11C]PK-11195 w całym mózgu po 6, 12 i 24 miesiącach u pacjentów z SPMS.

Cele:

• Aby skorelować zmianę objętości hiperintensywnych zmian T2-zależnych po 6,12 i 24 miesiącach z wychwytem [11C]PK-11195 w całym mózgu na PET (w 6,12 i 24 miesiącu) u pacjentów z SPMS.
• Aby skorelować zmianę konwencjonalnych pomiarów MRI integralności neuronów (frakcja istoty szarej, frakcja istoty białej, objętość całego mózgu, objętość zmiany hipointensywnej T1) po 6, 12 i 24 miesiącach z wychwytem PET [11C] PK-11195 w całym mózgu ( w 6,12 i 24 miesiącu) u osób z SPMS.
• Aby skorelować zmianę wychwytu PET [11C]PK-11195 w całym mózgu (w 6,12 i 24 miesiącu) oraz poziom niepełnosprawności, mierzony zmianą EDSS w 6, 12 i 24 miesiącu u pacjentów z SPMS.