Mesure de la microglie active dans la sclérose en plaques progressive

Il s'agit d'une étude pilote conçue pour déterminer la variation initiale et longitudinale spécifique à la région de l'absorption de [11C]PK-11195 chez les sujets atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SPMS). Dix-huit sujets atteints de SPMS seront inscrits à l'étude de deux ans. Compte tenu de la faible taille de l'échantillon, un schéma thérapeutique stable est nécessaire pour contrôler l'effet potentiel du traitement. De plus, les sujets doivent suivre un traitement en cours depuis au moins 6 mois pour s'assurer que la mesure reflète l'activité réelle de la maladie et non l'effet du traitement. Treize témoins sains appariés selon l'âge (HC) seront inscrits. Le rôle de HC est d'établir la variabilité ou le "bruit" associé à l'instrument (test-retest), ce qui garantira que l'absorption de PK mesurée à tout moment dans la SEP est biologiquement pertinente.

Cette proposition comprend également une sous-étude pour valider une méthodologie de quantification non invasive pour la PK-PET. La méthode la plus rigoureuse, ou l'étalon-or, pour quantifier les données TEP est basée sur la mesure de la fonction d'entrée artérielle. La mesure de la radioactivité dans la circulation artérielle nécessite une canulation artérielle. La canulation artérielle est considérée comme sûre ; cependant, est à forte intensité de main-d'œuvre et décourage souvent les sujets de participer. La fonction d'entrée dérivée de l'image (IDIF) est une méthode pour calculer la fonction d'entrée sans canulation de l'artère à l'aide des données d'imagerie. Des études chez des volontaires de recherche humains sont encore nécessaires pour comparer les résultats obtenus avec le prélèvement artériel classique et l'IDIF. L'étude actuelle validera l'IDIF comme substitut du prélèvement artériel dans ce contexte. Tous les témoins sains seront soumis à ce processus de validation, qui comprendra un prélèvement artériel et veineux. Cette validation est également requise au sein des matières. Les sujets auront la possibilité de participer à cette étape de validation.

Quantification absolue de PK-PET (échantillonnage artériel de référence) : des cathéters seront placés dans l'artère radiale pour caractériser la fonction d'entrée du plasma. Cela permettra d'utiliser un modèle d'entrée de plasma réversible à deux tissus (2T4k). Le prélèvement sanguin sera effectué à la fois à l'aide d'un dispositif de prélèvement sanguin continu en ligne et manuellement à des moments précis (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 et 60 minutes après l'injection). L'échantillonnage continu sera utilisé pour mesurer les concentrations d'activité du sang total, tandis que l'échantillonnage manuel discret sera utilisé pour calculer la concentration plasmatique et estimer la fraction de métabolites radioactifs à l'aide de HPLC. La perte de sang totale est estimée à 8 à 10 cuillères à soupe (120 à 150 ml, soit environ un tiers de la quantité que les bénévoles donnent à la Croix-Rouge lorsqu'ils donnent du sang). Pour générer les fonctions d'entrée de plasma, le rapport des données de plasma au sang total sera calculé pour chaque échantillon de sang manuel et ajusté à travers ces points à un modèle avec une fonction à une ou deux exponentielles. La correction des métabolites sera accomplie en multipliant la courbe plasmatique par une fonction pouvant être obtenue à partir d'un ajustement à la fraction parente mesurée. Le sang veineux sera également obtenu pour la correction métabolique IDIF et utilisé pour la validation par rapport à l'échantillonnage artériel classique. Les enquêteurs acquerront jusqu'à 6 échantillons veineux de 3 ml chacun avec une purge de 2 ml avant chaque échantillon, pour une perte de sang totale de 30 ml (une once liquide, soit environ 6,67 % du montant que les volontaires donnent à la Croix-Rouge lors d'un don de sang).

Acquisition et traitement TEP dynamiques : les données seront acquises en mode liste pour faciliter le traitement à n'importe quelle fréquence de trame dynamique.

L'immunité innée est reconnue comme une cause majeure de lésions tissulaires dans les maladies du système nerveux central (SNC). Dans cette étude, les chercheurs quantifieront spécifiquement la charge inflammatoire immunitaire innée dans une cohorte de sujets atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SPMS). Notre hypothèse est que la réponse immunitaire innée est accrue dans le SPMS par rapport aux témoins sains (HC) et que cette activité augmente avec le temps et est en corrélation avec la perte et l'invalidité neuronales en cours. Les chercheurs testeront cette hypothèse en utilisant des techniques d'imagerie moléculaire hautement spécifiques, en particulier la TEP, en conjonction avec l'IRM à haut champ. Les enquêteurs utiliseront le radioligand PET [11C]1533 ; PK11195 qui se lie à la protéine translocatrice 18 kDa (TSPO) sur les macrophages/microglies activés. Les chercheurs établiront une corrélation entre l'absorption de [11C]PK11195 et les mesures conventionnelles de l'inflammation et de l'intégrité neuronale sur l'IRM à haute résolution.

La SEP est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central caractérisée par des infiltrats focaux de lymphocytes T et de macrophages associés à une démyélinisation. Les principales cellules immunitaires innées de la SEP sont constituées de macrophages/monocytes infiltrants et de microglie résidente. Les cellules du système immunitaire inné sont des cellules effectrices qui fonctionnent pour causer des lésions du SNC à la fois par des effets directs sur les cellules voisines, telles que les oligodendrocytes, et par la génération de médiateurs pro-inflammatoires solubles qui ont des effets distants sur les cellules, telles que les neurones. L'immunité inflammatoire innée est donc suffisante pour expliquer une lésion focale et une lésion diffuse. Chez la majorité des sujets, la SEP commence par une évolution cyclique, mais évolue finalement vers un état de déclin progressif de l'incapacité. Les lésions démyélinisantes inflammatoires focales sont les résultats pathologiques prédominants chez les sujets atteints d'une maladie récurrente, tandis que les lésions axonales diffuses avec activation microgliale se sont révélées être la marque de la maladie progressive.1 L'activation microgliale elle-même se produit soit en réponse à une lésion du SNC, par exemple comme chez Wallerian dégénérescence, ou en réponse aux signaux d'autres cellules inflammatoires, y compris les macrophages et les lymphocytes.

La microglie activée et les macrophages infiltrants expriment la TSPO (précédemment appelée récepteur périphérique des benzodiazépines) qui peut être détectée avec le radioligand [11C]PK-111952.

La détermination de l'importance de toute absorption de [11C]PK-11195 au sein d'une cohorte de sujets SEP nécessiterait une corrélation avec les HC pour s'assurer que l'observation est une mesure valide de l'activité de la maladie.

Les sujets atteints de sclérose en plaques auront également deux scans TEP [11C]PK-11195 de base (séparés de 24 à 72 heures, test-retest) pour mesurer la variabilité intra-individuelle liée à la maladie et subiront des scans ultérieurs à 6, 12 et 24 mois. Test-retest de base L'absorption de [11C]PK-11195 PET entre les sujets SEP et les HC sera comparée pour garantir une variabilité minimale liée à la maladie et pour garantir que nos mesures longitudinales de base et ultérieures chez les sujets SEP ont atteint un niveau de signification biologique. Une IRM cérébrale de base est requise pour les sujets HC et MS. Les sujets subiront une IRM cérébrale à 6, 12 et 24 mois.

Objectif : But 1 : Quantifier le niveau d'activité et le changement dynamique de la charge inflammatoire immunitaire innée au cours de deux ans dans une cohorte de sujets SPMS.

Objectif principal : Mesurer le niveau de référence et la modification de l'absorption cérébrale totale de [11C]PK-11195 à 6, 12 et 24 mois chez des sujets SPMS.

Objectifs:

• Corréler le changement du volume des lésions hyperintenses en T2 à 6, 12 et 24 mois avec l'absorption par le cerveau entier de [11C] PK-11195 sur la TEP (aux 6, 12 et 24 mois) chez les sujets SPMS.
• Corréler le changement des mesures IRM conventionnelles de l'intégrité neuronale (fraction de matière grise, fraction de matière blanche, volume du cerveau entier, volume de la lésion en hyposignal T1) à 6, 12 et 24 mois avec l'absorption de [11C]PK-11195 par la TEP dans le cerveau entier ( à 6, 12 et 24 mois) chez les sujets SPMS.
• Corréler la variation de l'absorption de [11C]PK-11195 par la TEP dans l'ensemble du cerveau (à 6, 12 et 24 mois) et le niveau d'invalidité, mesuré par une variation de l'EDSS à 6, 12 et 24 mois chez les sujets SPMS.